肝硬化性及非肝硬化性门静脉血栓的诊断形

非实体恶性肿瘤性门静脉血栓（portalveinthrombosis，PVT）在肝硬化患者中常见，而在非肝硬化患者中少见。迅速诊断和治疗症状性PVT非常重要。若未及时发现和治疗血栓，可导致肠系膜缺血、慢性海绵样变性和门脉系统并发症。在肝硬化患者中，PVT的形成和存在具有隐匿性，常在偶然间被诊断。对肝硬化患者PVT的治疗争议颇多。然而，有数据支持应用抗性药物对特殊患者进行治疗。作者们在该文章中对伴或不伴肝肿瘤及伴或不伴肝硬化的PVT的共性和特征性表现进行了综述。历史上，医生们在19世纪初和20世纪末认识到PVT与肝硬化、门静脉高压（portalhypertension，PH）、恶性肿瘤、腹腔感染等诸多疾病相关，并被认为是一种腹部手术的后遗症。肝脏具有特殊的血液循环系统以防止缺血性损伤。然而，当门静脉血流受阻时，诸多后果便随之发生了（图1）。在肝窦水平，门静脉微血栓导致的血流缺乏被认为是纤维化、器官萎缩和PH的病因之一。“实质消失（parenchymalextinction）”这一概念强调了阻断内脏肠系膜静脉血流而致肝脏缺血引发的后果。图1门静脉血栓（PVT）的类型门静脉及其内脏分支的非肿瘤性血栓可在包括PH、高凝状态、血管内皮损伤在内的许多病因存在时发生（表1）。在首次诊断时，对常见的肝硬化性PVT和少见的非肝硬化性PVT进行鉴别非常重要，因为二者的评估、预后和治疗均不相同。有必要对相关原发性肝脏恶性肿瘤进行细致评估。确定血栓形成的时间（急性vs慢性）及在内脏肠系膜静脉系统中的解剖范围同样是评估预后和指定治疗策略的重点。

表1门静脉血栓（PVT）的危险因素

非肝硬化性PVT的常见危险因素肝硬化性PVT的常见危险因素全身性疾病（约50%-60%）全身性疾病MPNs（真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化）进展期门脉高压伴门脉血液流速降低JAK2VF基因突变发生于较大自发性门体分流的盗血综合征恶性肿瘤恶性肿瘤遗传性血栓形成倾向遗传性血栓形成倾向凝血因子VLeiden基因突变凝血因子VLeiden基因突变凝血酶原基因GA突变凝血酶原基因GA突变蛋白C和S缺乏症获得性血栓形成倾向抗凝血酶缺乏症因子VIII增多获得性血栓形成倾向蛋白C和S缺乏症抗磷脂综合征抗凝血酶缺乏症阵发性睡眠性血红蛋白尿症其他全身性危险因素其他全身性危险因素非酒精性脂肪性肝炎自身免疫性疾病和血管炎其他外部性因素炎症性肠病局部性因素妊娠腹部恶性肿瘤（肝细胞癌）外源性激素补充经腹外科手术（肝切除术、外科分流术）局部性因素（约20%-25%）肝癌的局部治疗（TACE、射频消融术）腹腔内感染（如，胰腺炎、脐静脉败血症、胆囊炎、憩室炎）TIPS外伤腹部恶性肿瘤外科手术（脾切除术、WHIPPLE术、胃旁路术、肝切除术/肝移植术）

肝硬化性和非肝硬化性PVT的病理生理学和危险因素

门静脉系统低压力、慢流速和高容量的血流动力学形成了一种独特的血管环境。所有静脉血栓的形成都是多因素的，归因于魏尔啸三元素（Virchow’striad），即血液高凝状态、血管内皮损伤和血流速度减慢中的一项或多项。肝硬化性和非肝硬化性PVT的主要危险因素可大致分为局部和全身性疾病两部分。

对于非肝硬化患者，PVT常伴有全身血液高凝状态，局部危险因素包括恶性肿瘤、腹腔内感染、腹部外伤、腹部外科手术（如脾切除术）。对于肝硬化患者，PVT与进展期PH所致的门脉血流瘀滞密切相关，并伴有自发性门体分流形成。门脉血流速度与肝硬化患者的PVT发生风险相关，故进展期PH时，更容易形成血栓。其他局部危险因素（如感染、外科手术、明显的门体分流）可增加PVT风险。PVT中高凝状态的生物学血栓形成倾向（Thrombophilia）是一种以遗传性或继发于止血缺陷的获得性高凝状态导致静脉（动脉罕见）血栓形成为特征的状态。高凝状态在非肝硬化性和肝硬化性PVT中均较明显，但二者的主要致病通路各有不同。在肝硬化性和非肝硬化性PVT患者中，遗传基因突变（如凝血因子VLeiden基因和凝血酶原基因GA多态性）较为普遍。而与抗凝因子（如抗凝血酶、蛋白C（PC）、蛋白S（PS））的遗传性缺陷相比，上述基因突变的促凝作用相对较弱。在获得性血栓性疾病中，抗磷脂综合征以狼疮抗凝物和/或心磷脂或β2-GP1固相抗体为特征。研究表明，PVT患者可存在生理性抗凝物质缺乏、促凝因子水平升高或抗磷脂综合征。然而，由于肝硬化性PVT患者肝脏的合成功能受损，生理性抗凝物质的表型活性难以被检测。类似地，在肝硬化患者中，抗磷脂综合征的狼疮抗凝物水平可能超过参考值范围的上限。此外，心磷脂或β2-GP1固相抗体仅在PVT患者中进行了检测，而且未参照当前的标准。故这些相关性尚无法确定。如体外血栓形成研究所示，肝硬化患者经再平衡后的止血系统倾向于高凝状态，其相应证据正在不断积累。这种平衡主要归因于PC的水平下降和因子VIII（FVIII）水平的增加。活化的PC是FVIII的生理性抑制剂，而FVIII是血栓形成最强有力的驱动者。因此，高水平的FVIII、低水平的PC及FVIII/PC比值是肝硬化时高凝状态的指标。此外，对血栓调节蛋白的抗凝作用产生抵抗（在体外）的肝硬化患者更容易发生新的PVT。血栓形成倾向可能通过其他机制形成，包括源于循环细胞的带负电荷磷脂的微粒或源于亲代细胞（如血小板或单核细胞）的组织因子水平升高。此外，炎症部位活化的中性粒细胞可释放中性粒细胞细胞外陷阱（neutrophilexternaltraps，NETs）。NETs可增加血栓形成而不影响促凝和抗凝因子水平。NETs与肝硬化和非肝硬化患者的血栓形成风险增加相关。高水平的肠源性细菌脂多糖在肝硬化患者中较普遍，参与血液高凝状态及血小板功能亢进的发生。孤立地对魏尔啸三要素中的单一因素进行评估则难以全面地界定患者的PVT发生风险。尽管如此，肝硬化性和非肝硬化性PVT间存在某些共同特征。例如，当进行一级预防或治疗时，伴或不伴有肝硬化的PVT患者均可对低分子肝素、维生素K或直接作用口服抗凝剂的抗凝治疗产生应答。该现象表明在非肿瘤性PVT的两个主要类型（肝硬化性和非肝硬化性PVT）中均存在血液高凝状态。非肝硬化性PVT的高凝状态包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化在内的骨髓增生性肿瘤（Myeloproliferativeneoplasms，MPNs）是非肝硬化性PVT的常见危险因素。MPNs可促进血小板聚集及凝血酶生成。MPNs可经外周血和骨髓学检查确诊。功能获得性突变JAK2VF(JAK2)的出现与MPNs关系密切，并且与内脏静脉血栓的形成相关。检测钙网蛋白基因的体细胞突变可能在某些情况下有用。前瞻性研究表明，总体上，非肝硬化性PVT患者中，与血液高凝固性相关的最常见危险因素包括MPN（21%）、凝血酶原基因GA突变（15%）及抗磷脂综合征（8%）。肝硬化性PVT的高凝状态魏尔啸三要素（血液高凝状态、血管内皮损伤和血流速度减慢）中的所有因素均参与肝硬化患者PVT的形成。当前的研究研究尚未明确在肝硬化患者中进行遗传性血栓形成倾向检测的获益，而且筛查静脉血栓栓塞症的费效比正受到越来越多的质疑。对有血栓前缺陷家族史的肝硬化患者、多部位血栓栓塞患者、复发性血栓栓塞患者或治疗决策（如抗凝治疗疗程）可能受影响者等高危人群进行检测可能是有益的。在肝病患者中，血管内皮功能不全较为常见，但目前的方法难以对其进行检测。虽然通过内皮细胞标志物（如血管性血友病因子和/或循环内皮微粒）对血管内皮细胞进行评估前景可观，但在临床上作用尚不确定。参考文献：IntagliataNM,CaldwellSH,TripodiA.Diagnosis,Development,andTreatmentofPortalVeinThrombosisinPatientsWithandWithoutCirrhosis.Gastroenterology;(6).　　　　　　　　　　　　　　　　齐鲁书生

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