作者：李华杨扬
作者单位：广州，医院肝脏外科、肝移植中心
妊娠期急性肝功能衰竭（acuteliverfailure,ALF）处理非常棘手，对孕妇和婴儿的生命是一种严重的威胁。早期的诊断和治疗是预后的关键，而这需要肝脏外科医师、产科医师和重症监护医师的多学科协作。目前，尽管在急性肝功能衰竭的治疗上已取得长足进步，肝移植仍只是部分患者的最终选择。本文通过系统回顾妊娠期行肝移植的文献报道，结合本移植中心的经验，对妊娠期ALF治疗的标准流程、终止妊娠的时机及哪些患者需要肝移植等问题进行探讨。
肝移植；肝功能衰竭，急性；妊娠，高危
Itisverydifficulttodealwithacuteliverfailure(ALF)duringpregnancy,whichisalife-threateningdiseaseformotherandfetus.Earlydiagnosisandmanagementareessentialfortheprognosis.Itrequiresmultidisciplinarycollaboration,includinghepaticsurgeon,obstetricianandintensivecarephysician.DespitethepresentadvancesinALFtreatment,livertransplantationstillremainsthefinaloptionforsomepatients.Basedonthesystematicreviewofpreviousreportsandtheexperiencesofourtransplantcenter，wediscussseveralprobleminthispaper,whicharethestandardtreatmentprocessofacuteliverfailure,thetimingofpregnancytermination,andwhoneedslivertransplantation,etc.
Livertransplantation;Liverfailure，acute;Pregnancy,high-risk
妊娠期急性肝功能衰竭（acuteliverfailure,ALF）发生率不高，但严重威胁母亲和胎婴儿的生命安全。目前临床尚缺乏关于妊娠期ALF标准的治疗流程，尤其在肝移植时机选择等问题上还没有一个共识。随着免疫抑制剂、手术技巧和围手术期处理等技术的进步，肝移植已成为治疗部分妊娠期ALF患者的最终选择。
一、概述妊娠期有3%～5%的孕妇出现肝功能异常，病因可分为3类：（1）妊娠合并肝病；（2）妊娠前存在的肝病；（3）妊娠特异性肝病。这3类肝病可在妊娠期的不同阶段出现（表1），如肝内胆汁淤积症、子痫前期、HELLP综合征和妊娠期急性脂肪肝等妊娠特异性肝病一般出现在妊娠晚期，而病毒性肝炎、胆管结石、药物性肝损害等可发生在妊娠期任一阶段[1]。
表1妊娠合并肝病的分类（妊娠阶段）[1]
妊娠合并肝病
妊娠前存在的肝病
妊娠特异性肝病（初-晚期）
病毒性肝炎
慢性乙型、丙型病毒性肝炎
妊娠剧吐（初期）
胆管结石
自身免疫性肝炎
肝内胆汁淤积症（中晚期）
药物性肝炎
原发性硬化性胆管炎
子痫前期（晚期）
布加综合征（产后）
原发性胆汁性肝硬化
HELLP综合征（晚期）
肝豆状核变性
妊娠急性脂肪肝（晚期）
不明原因肝硬化
妊娠期ALF虽然发生率低，但病情复杂，进展迅速，死亡率极高。由于救治要兼顾母亲和胎儿，因此，需根据患者的病因、病情严重程度以及母亲和胎儿病情差异，确定其具体的诊疗方式[2]。总的治疗原则是优先保证孕妇的治疗效果，根据胎儿的胎龄、受疾病影响程度等因素再决定是否继续妊娠。Greenberg等[3]在年提出一个妊娠期ALF的诊治流程，可作为今后处理此类疾病的参考。肝移植目前已经成为各种原因引起的终末期急性或慢性肝功能衰竭患者的有效治疗方法，对于部分妊娠ALF患者，肝移植亦为最终的治疗选择。
二、妊娠期ALF肝移植手术时机的选择与其他终末期肝病类似，妊娠期ALF是否需要行肝移植手术治疗，何时行肝移植治疗，关键在于对病情的综合评估和判断。肝脏出现以下几种情况者提示保守治疗效果不佳，需考虑行肝移植手术治疗。1.肝细胞大量坏死：妊娠期ALF患者因肝细胞严重坏死和损害，肝功能检查出现转氨酶由迅速升高转至快速降低，但是血清胆红素却持续升高，最终出现“胆-酶分离”现象，这是病情持续加重的重要标志。2.肝脏合成功能严重受损：血清白蛋白、胆固醇和凝血酶原活动度反映了肝脏的合成功能，对妊娠期肝功能衰竭的预后判断有着重要的意义。凝血酶原活动度是国内外学者公认的影响肝衰竭预后的最敏感指标。有研究发现，白蛋白20%是影响妊娠期ALF预后的重要因素[1]。经长时间内科综合治疗肝脏合成功能仍未有效改善者，可考虑肝移植治疗。3.妊娠期ALF的肝外并发症：妊娠期ALF患者常会出现多种并发症，最常见的有肝肾综合征、出血、肝性脑病及感染。出现并发症患者的病死率明显增高，并发症越多，预后越差。虽然此阶段常有肝移植的相对禁忌证，进行肝移植手术具有较高的病死率和并发症发生率，但肝移植可能仍是此类患者的最终选择。
三、妊娠期ALF的产科处理妊娠期ALF的病因和病情复杂，如何同时保证母亲和胎儿的安全需要综合分析。对于妊娠晚期的ALF患者，在终止妊娠、常规保守治疗后，肝功能衰竭仍无明显逆转征象，出现凝血功能严重受损、肝性脑病、肝肾综合征等并发症时，应立即行肝移植术。由于患者术前凝血功能障碍，术后常可引起腹腔和子宫大出血。因此，如果患者无再次生育要求，可考虑在剖宫产的同时行子宫切除术。对于妊娠早、中期发生ALF患者，是否需要终止妊娠目前仍存在争议。年至年国外文献共报道了24例妊娠期ALF患者成功行肝移植术和保胎治疗（表2），其中13例（54.2%）新生儿存活。在这24例患者中，只有2例在行肝移植术时处于妊娠早期（14周），其中1例胎儿自然流产，另一例孕30周时自然分娩，新生儿存活。24例患者在肝移植术后全部存活，因此肝移植对妊娠期ALF患者是安全可靠的治疗手段。
表例妊娠期ALF患者行肝移植术情况[4-27]
文献
年份
病因
行肝移植术孕周（周）
分娩方式
分娩孕周（周）
产妇
胎儿
Morris[4]
药物(丙基硫氧嘧啶)
27
阴道分娩
27
存活
死亡
Fair[5]
乙型肝炎
22
剖宫产
30
存活
存活
Laifer[6]
乙型肝炎
26
剖宫产
28
存活
死亡
Ockner[7]
AFLP
37
剖宫产
37
存活
存活
Moreno[8]
不明原因
27
剖宫产
27
存活
存活
Bourliere[9]
药物(氯美扎酮)
29
剖宫产
29
存活
存活
Hamilton[10]
乙型肝炎
21
自然分娩
22
存活
IUFD
Finlay[11]
不明原因
18
自然分娩
29
存活
IUFD
Catnach[12]
自身免疫性肝炎
20
自然分娩
28
存活
存活
Lo[13]
不明原因
26
自然分娩
26
存活
IUFD
Kato[14]
不明原因
13
流产
13
存活
流产
Eguchi[15]
不明原因
15
刮宫术
20
存活
流产
Gill[16]
AFLP+对乙酰氨基酚
33
死胎
33
存活
死亡
Remiszewski[17]
AFLP
33
自然分娩
33
存活
存活
Jarufe[18]
不明原因
22
自然分娩
27
存活
存活
Jankovic[19]
自身免疫性肝炎
14
自然分娩
36
存活
存活
Anders[20]
不明原因
20
刮宫术
20
存活
IUFD
Toti[21]
乙型肝炎
27
剖宫产
27
存活
存活
Sequeira[22]
药物(丙基硫氧嘧啶)不明原因
18
剖宫产
37
存活
存活
Horikoshi[23]
不明原因
34
剖宫产
33
存活
存活
Maddukuri[24]
甲型肝炎
11
自然分娩
30
存活
存活
Simsek[25]
不明原因
18
人工流产
18
存活
流产
Kanogawa[26]
乙型肝炎
13
刮宫术
12
存活
流产
Kimmich[27]
乙型肝炎
22
剖宫产
36
存活
存活
注：AFLP:妊娠期急性脂肪肝；IUFD:胎儿宫内死亡
肝移植是治疗妊娠期ALF、拯救母亲和胎儿的有效手段。妊娠期肝移植胎儿死亡率较高，影响胎儿存活的因素是多样化的，目前仍未能充分认识。因此，妊娠期ALF是否行肝移植术和保胎治疗，需要移植科、产科医师根据孕产妇及胎儿具体病情，以及患者、家属意见共同决定，目前国内外对此经验尚少，还需进一步实践和研究。
四、妊娠期ALF肝移植围手术期的处理1.供体的选择：妊娠期ALF病情进展迅速，如果没有及时找到合适的肝脏供体，孕妇很可能因病情恶化而死亡。因此，如果短时间内没有合适的死亡供肝者时，需考虑行活体肝移植。采取活体肝移植可明显缩短合适供肝等待时间，对孕妇和胎儿意义重大。在上述的24例妊娠期ALF行肝移植患者中，有6例采取的是活体肝移植[13-15,23,25-26]，术后均取得很好的效果。但相对尸体肝移植，活体肝移植手术难度大，术后血管和胆道并发症发生率较高，对手术提出了更高的要求，需要有活体肝移植丰富经验的移植科团队的参与。2.药物使用：妊娠期肝移植围手术期处理相比常规肝移植要复杂许多，各种药物的使用应结合肝脏外科及产科等多个专科医师的意见。在行肝移植术前，孕妇终止妊娠时胎儿尚未足月，则需使用激素促进胎肺成熟；肝移植术后，孕妇需应用大量的药物和血液制品，如抗排斥、护肝、防治感染（包括细菌、真菌和病毒感染）以及营养支持等，这些药物均需要结合孕妇和胎儿的具体情况使用。患者若无继续妊娠意愿，可按常规进行肝移植术后处理，反之则需适当控制各种药物的使用剂量与疗程，如抗病毒药物的使用；术后尽可能使用单一的免疫抑制剂，减少药物副作用对孕妇和胎儿的影响。同时还需要做好产褥期的处理，预防和控制产科相关疾病。3.肝移植术后免疫抑制方案：结合国内外文献及本移植中心治疗经验，我们认为妊娠期ALF患者的免疫抑制方案采用术中注射巴利昔单抗免疫诱导，术后使用糖皮质激素+他克莫司为基础的二联免疫抑制方案效果最佳。采用注射巴利昔单抗免疫诱导方案是因为可降低肝移植术后早期激素和他克莫司的剂量和浓度，从而降低术后感染、肾功能损害和高血糖的发生率。选择他克莫司而非环孢素，是因为前者是钙调磷酸酶抑制剂，可降低孕产妇肾功能损害、子痫前期和高血压发生率。酶酚酸酯类药物可导致妊娠早期高流产率和胎儿出生缺陷，硫唑嘌呤类药物也可引起骨髓抑制、肝功能损害、畸胎等，应避免使用；而其他免疫抑制剂如西罗莫司等因缺乏临床试验数据，也不建议在孕期使用[28-30]。另外，如果孕妇术后仍有继续妊娠的意愿，则免疫抑制剂的种类和剂量调整必须在妊娠阶段贯穿始终，在建立稳定的移植物功能后，尽可能使用单一的免疫抑制剂，其剂量应为最小有效剂量。
目前，肝移植仍是妊娠期ALF在内科综合治疗无效时唯一有效的治疗手段。由于迄今报道的病例数很少，基本全是个案报道，各移植中心治疗经验均十分有限，尚需要大量的临床实践及基础研究。
参考文献（略）
李华,杨扬.肝移植治疗妊娠期急性肝功能衰竭[J/CD].中华产科急救电子杂志，,3(3):-.预览时标签不可点推荐文章
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