自体骨髓对失代偿期肝硬化合并小肝癌的治疗
刘保池1，冯铁男2，李垒1，等作者单位：1.上海市公共卫生临床中心外科，上海；2.上海交通大学公共卫生学院，上海
肝炎病毒可以造成慢性、弥漫性肝实质损害，引发肝细胞变性、坏死、小结节性再生和纤维组织增生，进而发展为肝硬化。当肝脏损害进一步加重，超出肝脏的代偿能力，称为肝硬化失代偿。如果失代偿期肝硬化合并小肝癌，手术切除或者介入栓塞治疗都会加重肝脏损伤，可能引起肝衰竭。此时一般需要肝移植进行治疗。在没有肝源，或者因为经济问题不能实施肝移植的情况下，如何采取其他治疗方法？我们对12例失代偿期肝硬化合并小肝癌患者，施行自体骨髓经门静脉输注改善肝硬化，然后进行介入栓塞治疗和射频治疗，取得良好疗效，现报道如下。1资料和方法1.1一般资料自年1月至年12月，我们收治12例失代偿期肝硬化合并小肝癌患者，其中男9例，女3例，年龄35～62岁，平均53岁。12例患者中，乙肝肝硬化9例，丙肝肝硬化3例。术前CT检查均提示肝脏明显缩小，肝硬化，形态不规则，肝脏周围有大量腹水，肝脏单发肿瘤直径均小于3cm，脾脏明显肿大。3例因肝硬化消化道出血2年前已经做过脾脏切除。均有中等量腹腔积液，凝血酶原时间延长均大于6s。Child-Pugh分级为B级4例，C级8例。1.2治疗方法行常规术前准备，手术前后继续应用抗病毒药物，保肝利尿药物治疗。12例患者均在全身麻醉下施行手术。探查见肝脏明显结节性肝硬化，脾肿大。患者腹水～0mL。其中3例Child-Pugh分级为B级的患者行肝肿瘤切除；7例Child-Pugh分级为C级及1例Child-Pugh分级为B级的患者仅做上腹部小切口长约4cm；1例Child-Pugh分级为C级患者合并脐疝，做上腹部切口长约10cm。所有患者都经网膜右静脉插管，导管连接埋置皮下的输液港，合并脐疝患者做疝修补。然后从髂前上棘穿刺抽取骨髓20mL，经皮穿刺埋置在上腹部皮下的输液港穿刺窗，将自体骨髓缓慢推注进入门静脉，最后用肝素盐水5mL注入输液港防止凝血。3～4周后肝功能好转做介入治疗，进行肝肿瘤栓塞和射频消融。术后1个月和3个月分别再次输注自体骨髓20mL，方法同前。如果肝功能仍然恢复不明显，继续间隔1～2个月后再次输注自体骨髓。再次输注自体骨髓前复查肝功能和腹部CT，根据情况再次进行肝肿瘤栓塞和射频消融。1.3统计学分析采用SPSS22.0统计软件对数据进行统计分析。计量变量间的比较，因为样本量较小，采用非参数的比较方法，Kruskal-Wallis检验。不同时间点的数据变化，以时间点为自变量，对应的数值为应变量，采用简单线性回归的方法进行分析。2结果本组12例中，3例施行小肝癌切除加自体骨髓经门静脉输注，9例仅施行自体骨髓经门静脉输注，所有患者共输注3～7次。术后患者肝功能逐渐好转，腹水减少和逐渐消退，血清白蛋白增多，凝血功能好转。术前与术后不同时间节点白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间和肝功能评分变化见表1。从表1的数据结果来看，术前至术后24个月患者白蛋白总体呈上升趋势，上升趋势通过简单线性回归计算得出有统计学意义（P＜0.），上升趋势的斜率为2.24（P＜0.）。患者总胆红素变化没有统计学意义（P=0.50），患者的凝血酶原呈下降趋势，变化有统计学意义（P＜0.05）。患者的肝功能评分呈现显著下降趋势（P＜0.）。患者自体骨髓输注前后重要临床参数2年内的变化趋势见图1。
表1患者自体骨髓输注前后各个时间节点的相关临床参数
图1患者自体骨髓输注前后重要临床参数2年内的变化趋势
3例手术切除肝肿瘤的患者，施行自体骨髓经门静脉输注后已经无
瘤生存2年以上，而且肝功能恢复正常。其中1例术后2年因合并肾衰行血液透析治疗，目前手术后4年而且血液透析治疗2年，肝功能仍然大致正常。9例没有切除肿瘤的患者经介入栓塞和射频消融治疗后肿瘤都有缩小。5例已经生存2年以上而且肝肿瘤部位形成坏死纤维化，没有血液供应（见图2和图3）。2例自体骨髓输注后虽然肝功能明显好转，但是在1年内先后死于消化道大出血。1例在自体骨髓输注和介入栓塞治疗6个月后发现肿瘤再次增大并且出现肝内多发肿瘤，再次栓塞和射频和自体骨髓输注治疗，1年后死于肝癌广泛转移。另1例合并脐疝的患者自体骨髓输注和介入栓塞治疗后腹水逐渐减少，肝功能好转（见图4和图5），但是3年后死于肝癌广泛转移。
图2手术前CT检查提示肝硬化，肝脏萎缩，大量腹水，肝右叶小肝癌
图3自体骨髓经门静脉输注后1年CT复查，与骨髓输注前比较在同一断层显示肝脏增大，腹水基本消失，原来的小肝癌区域没有血供
图4手术前检查，小肝癌患者大量腹水合并脐疝
图5脐疝修补加输液港植入，自体骨髓输注后10d，腹水已经减少
3讨论小肝癌是指肝细胞癌单个癌结节最大直径不超过3cm，或两个癌结节直径之和不超过3cm的肝癌[1]，对小肝癌手术切除或者介入栓塞加射频消融治疗多可以获得较好的治疗效果[2-3]。但是对于失代偿期肝硬化合并小肝癌患者，在原来已经超越肝功能代偿极限的肝脏中再手术切除部分肝组织或者介入栓塞加射频消融治疗破坏部分肝脏组织，都会加重肝脏损伤，引起肝脏衰竭。对这些患者进行肝脏移植可以根治性切除肿瘤并且治愈肝硬化[4-6]。但是由于肝源紧张或者其他原因不能实施肝移植的患者，一般仅采取保肝、利尿等对症治疗。患者往往在数月内死于肝肿瘤进展转移和肝衰竭。大量研究显示，在人肝硬化进展期过程中，肝细胞因端粒缩短导致肝细胞复制活动消失，此时产生于骨髓造血干细胞的卵圆细胞是肝细胞再生的主要来源，人的肝细胞和胆管细胞可由骨髓干细胞迁移并分化生成，如此可补充大量的肝细胞和胆管细胞[7]。
目前常用的自体骨髓干细胞移植需要采集自体骨髓～mL，经梯度离心分离出骨髓间充质干细胞，然后用介入治疗方法穿刺股动脉插管，经肝动脉将骨髓间充质干细胞悬液注入肝内[8]。由于肝脏的血供特点不同于人体其他脏器，肝动脉仅提供不足1/3的血并且动脉血循环时间短，经动脉注射需要接触射线及费用高而非最佳途径。门静脉提供2/3以上的血液供应，到达肝血窦后留置时间较长，选择性分布良好，在不改变器官微结构情况下与受体肝实质融合，且门脉系统内含有高浓度的嗜肝细胞因子，肝内微循环和门脉中血液含有的营养成分对移植的干细胞存活和生长有益，骨髓干细胞直径小，移植入肝后不会引起栓塞等并发症，故经皮穿刺门静脉给药的方式是一个非常好的途径，这种经门静脉输注干细胞的方法更利于干细胞在肝内的定植和增生[9-12]。
对失代偿期肝硬化合并小肝癌，如果肝癌病灶在肝脏边缘或者比较表浅部位，Child-Pugh分级为B级，可以手术局部切除肿瘤，同时经网膜右静脉插管埋置骨髓输注装置在上腹部皮下，建立骨髓输注进入门静脉的通道。输注自体骨髓后，骨髓中的间充质干细胞和其原来的微环境一起移植到肝内，可能更有利于干细胞在肝内的定植及分化，促进肝脏重建。我们对3例Child-Pugh分级为B级的患者行肝肿瘤切除和自体骨髓经门静脉输注，手术后1周内腹水较手术前增多，提示手术创伤可以加重肝损伤。但是1周后腹水逐渐减少，1个月后肝功能Child-Pugh分级转为A级，提示自体骨髓干细胞促进了肝功能好转。
对Child-Pugh分级为C级的肝硬化患者，先做上腹部小切口长约4cm，经胃网膜右静脉插管埋置上腹部皮下骨髓输注装置，输注自体骨髓后，一般1个月左右Child-Pugh分级逐渐转为B级或A级，为下一步做介入栓塞和射频消融治疗创造了条件。由于肝癌病变小而且局限，可以经介入治疗清除病灶。而自体骨髓经门静脉输注可能使肝硬化逐步逆转，不但肝功能可以达到A级，而且CT检测自体骨髓经门静脉输注1年以后，一般肝脏体积可以有明显增大（见图2和图3）。弹性超声检查肝脏硬度逐渐减轻。这些检测提示自体骨髓经门静脉输注可以促进肝脏重建。如果腹水主要是因为肝癌引起，输注自体骨髓没有治疗效果。
虽然自体骨髓经门静脉输注可能使失代偿期肝硬化逐步逆转，但是过程比较慢，2年以内很难恢复到正常肝脏的体积和硬度。肝硬化并发的食管下段静脉曲张不会有明显改善，所以经内镜套扎曲张的食管下段静脉防止消化道出血很有必要。我们观察的2例患者既往没有消化道出血，经门静脉输注自体骨髓后肝功能已经恢复到A级，在1年内突然发生消化道大出血而死亡。另外定期复查也很重要，一般3个月作一次超声检查和肿瘤标志物检测，发现有复发可能作CT进一步确定，及时再次介入栓塞或者射频消融治疗。本组研究中有2例患者射频消融后间隔6个月后复查，发现已经有多个肝内转移病灶而且已经较大，再次介入治疗效果不佳，6个月内出现肝功能衰竭而死亡。我们采取综合治疗的另外9例失代偿期肝硬化合并小肝癌患者，已经存活1～6年，而且肝功能大致恢复正常，有较好的生存质量。
引证本文：
刘保池，冯铁男，李垒，等自体骨髓对失代偿期肝硬化合并小肝癌的治疗[J].肝胆胰外科杂志，,29(3):-,肝胆胰外科杂志
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