大咖谈丙肝治愈之路六HCV失代偿肝硬

作者：北京大学医学部徐小元教授

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在丙肝病毒（HCV）生命周期中关键靶点的研究陆续取得突破性进展后，丙肝治疗领域迎来了黎明的曙光。针对NS3/4A蛋白酶、NS5B聚合酶以及NS5A蛋白三大靶点的直接作用抗病毒药物（DAA）陆续上市，使得丙肝的治愈率提高到90%以上，同时疗程显著缩短，安全性和耐受性也显著提高。

目前，多靶点的复合DAA方案已成为国内外指南一致推荐的丙肝治疗主流方案，其中包括艾尔巴韦格拉瑞韦片在内的三种DAA药物方案也已被纳入我国的医保目录。DAA方案可用于绝大多数丙肝患者，包括代偿期肝硬化患者在内，通过12~24周治疗后可有效清除体内病毒。

尽管这些DAA适合绝大部分的丙肝患者，但在某些特殊人群中也需要视具体情况选择合适的方案。在我国指南中明确指出，肝肾功能评估是药物决策的重要先决要素。如果存在严重的肾功能受损，应尽量避免使用含索磷布韦的方案；而如果存在严重的肝功能损害(Child-PughB和C)，则不应使用含有NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案。

在我国，大约有10%的患者存在肝硬化，其中大部分为代偿期肝硬化。大量研究证明，在代偿期肝硬化患者中，NS3/4A蛋白酶抑制剂是安全而有效的。但仍有部分HCV感染者会出现因肝功能严重受损导致的临床症状及相关并发症，即发展成失代偿肝硬化。这类患者往往病情恶化迅速、面临较高的死亡风险。失代偿期肝硬化患者的中位生存期仅2年左右，是肝硬化发展到后期、对生命有严重威胁的疾病阶段1,2。这类患者的临床治疗和管理较为复杂，仅靠抗病毒治疗难以实现有效的病情控制。

图1正常肝脏与肝硬化肝脏的表观表现与显微镜下表现（Chapter,Goldman-CecilMedicine.25thEdition）4

失代偿肝硬化的临床诊断1

大多数丙肝患者都没有意识到自己已经感染了HCV，部分患者甚至在感染HCV十几年后都没有明显的临床症状，直至做临床检查时才发现有肝功能异常、肝纤维化、代偿期肝硬化的情况。肝硬化可通过组织活检和无创检查进行诊断。肝组织活检是肝硬化诊断的金标准，但这种创伤性的检查可能产生严重并发症，而且检查结果受评估者主观倾向的影响。因此除非必须活检的情况，大多采用无创诊断。肝硬化的无创诊断主要基于影像学评估结果和血液生化指标检测。超声、CT、瞬时弹性成像等影像学技术评估结合APRI和FIB-4血液生化指标评估，在肝硬化临床诊断中应用较为广泛。

肝硬化一般要经历从代偿期发展至失代偿期的过程。代偿期肝硬化的患者可出现门脉高压相关症状，也可无明显临床症状，仅肝功能异常，这类患者仍可实现较好的生活质量，疾病进展但较为隐匿。而伴随肝组织结构的改变和功能丧失，患者会出现显著临床症状和并发症，包括腹水、出血、肝性脑病、脓毒症、肝肾综合征、肝硬化性心肌病、肝肺综合征等。上述临床症状和并发症的出现，往往会加剧病情的恶化，是判断肝硬化患者发展到失代偿阶段的重要依据。

失代偿肝硬化临床表现是血流动力学紊乱的结果之一，因血压和血容量异常激活肾脏钠水潴留机制进而导致腹水形成和肝肾综合征。肝硬化也会严重影响肝免疫功能，使患者成为细菌感染的易感人群，进而引起一系列炎症反应及脓毒症、多器官功能障碍和衰竭。因此，失代偿阶段的肝硬化往往已成为存在多器官和/或系统功能障碍的全身性疾病。

图2肝硬化患者并发症和器官衰竭发生理论模式图

AMP，病原相关分子模式；DAMP，损伤相关分子模式；HE，肝性脑病；HPS，肝肺综合征[EASL.JHepatol.;69(2):-]

失代偿肝硬化的临床管理：标本兼顾，多管齐下1,3

失代偿肝硬化的理想治疗目标是通过抑制炎症反应，恢复肝脏结构的完整性、降低纤维化程度，使血液动力学特征正常化。但目前在临床实践中尚无法实现这一目标，只能采取措施控制病情的继续恶化，并降低对相关器官功能的不利影响。在无肝硬化或代偿期肝硬化患者中，清除HCV感染是预防失代偿、改善患者转归的关键措施。在EASL发布的失代偿肝硬化临床管理指南中，推荐了对失代偿期肝硬化患者给予抗病毒治疗。但在临床实践中，抗病毒治疗往往只能在部分患者中改善肝功能和门静脉高压，并非所有患者都能获益，这也凸显了失代偿期肝硬化阶段临床管理的特殊性。

除抗病毒治疗外，针对肠-肝轴异常采用抗生素治疗、改善紊乱的全身循环功能、减轻炎症状态以及降低门静脉高压也是指南推荐的管理策略，对降低失代偿肝硬化患者病情进展可能有益，但仍需进一步研究以评估其风险/获益水平。

并发症管理是失代偿肝硬化患者临床管理的重要内容，常见并发症包括腹水、低钠血症、胃肠道出血、细菌感染、肝功能衰竭、急性肾损伤、心肺并发症等，可显著影响患者生活质量、直接诱导其他多种并发症，因此需要针对并发症进行对症和对因治疗，控制病情进一步恶化。

失代偿肝硬化丙肝患者的抗病毒治疗注意事项1,3

当丙肝患者的肝硬化已发展至失代偿期，其抗病毒治疗的复杂性会显著增加。根据我国丙型肝炎防治指南，开展抗病毒治疗的前提是不存在影响患者生存时间的严重并发症。对于肝功能失代偿且在等待肝移植的患者，应在肝移植前开始抗病毒治疗以预防HCV复发及移植后并发症。丙型肝炎防治指南（年版）指出，在为失代偿肝硬化丙肝患者选择直接作用抗病毒药物时，要避免使用NS3/4A蛋白酶抑制剂和干扰素方案，目前多采用含索磷布韦的联合方案。但需要注意的是，肝硬化失代偿患者在DAA抗病毒治疗期，不良事件发生风险极高，应在有丙肝治疗经验的中心进行治疗。而且治疗期间需进行严密监测，若发生严重肝功能失代偿应停止治疗。

在丙肝患者中，处于失代偿期肝硬化的患者由于患者病史、体检结果和实验室结果都更加明显，因此诊断失代偿期肝硬化相对简单。但这类患者病情的严重程度和对其进行临床管理的复杂性显著增加。抗病毒治疗是必要措施之一，然而受多种因素限制，需根据患者并发症类型、病情的危重紧急程度等因素进行个体化处理。

参考文献

1.EASL.JHepatol.;69(2):-.

2.RaoH,etal.JGastroenterolHepatol.;29(3):-53

3.丙型肝炎防治指南(年版).中华肝脏病杂志.;27(12):-

4.Chapter,Goldman-CecilMedicine.25thEdition

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