导读
据统计,全球50%-80%的肝细胞癌（HCC）病例与乙肝病毒（HBV）感染有关。原发性肝癌患者HBV感染率更是高于80%。
年，Beasley等进行了一个前瞻性研究：对例患者的长期随访发现，血清乙肝表面抗原（HBsAg）呈阳性者，HCC的发病率为/10万，大大高于阴性者5/10万的发病率，且HCC发病率与HBV感染的地理分布完全一致。HBV感染的另一血清标志物乙肝e抗原（HBeAg）如果呈阳性，提示肝细胞中存在乙肝病毒的复制，且与HBV的基因组（HBVDNA）的检出有明显平行关系，而HBVDNA是体现病毒复制的重要标志物。一项针对例中国台湾人群的随访调查证实：在HBsAg阳性患者中，HBeAg阳性为导致HCC发病的高危因素之一，这是预测HCC风险的重要独立指标。
本文节选自《肝癌治疗的基础与实践》，主要内容是HBV相关原发性肝癌的抗病毒治疗，具体如下文所述。
一、恶性肿瘤患者接受放化疗存在HBV再激活风险研究表明，HBV感染恶性肿瘤患者接受放化疗时会出现免疫抑制，存在HBV再激活风险。HBV再激活可引起肝功能损害、急性重型肝炎甚至肝衰竭，在不同程度上影响抗肿瘤治疗的疗效及预后。有报道称，肝癌患者接受介入栓塞化疗时HBV再激活率为20%-25%，而全身化疗时再激活率高达35%-40%。终止或推迟抗肿瘤治疗及对症支持治疗是应对HBV再激活的主要手段。
免疫抑制治疗期间HBV再激活定义：细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎，伴随HBVDNA水平增加不小于10倍，排除其他原因的病毒感染，即可诊断为HBV再激活。
HBV再激活可发生于免疫抑制治疗期间或结束后，临床表现差异较大，可见无症状性肝损伤、急性肝炎，甚至肝衰竭，如治疗不及时，病死率极高。而抗病毒治疗是目前防治HBV再激活的首选方法。鉴于病毒感染与HCC之间的密切关系，针对HBV感染的预防及抗病毒治疗就能明显降低HCC的发病率。有大量证据表明，抗病毒治疗可以减缓甚至逆转肝脏损害的进程。
二、抗病毒治疗的一般适应证（1）HBeAg阳性者，HBVDNA≥拷贝/mL（相当于IU/mL）；HBeAg阴性者，HBVDNA≥拷贝/mL（相当于IU/mL）。
（2）丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥2×ULN；如用干扰素（IFN）治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应2×ULN。
（3）ALT2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。
符合（1）+（2）或（1）+（3）条件者要考虑抗病毒治疗。
对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：
（1）对ALT＞ULN且年龄＞40岁者，也应考虑抗病毒治疗。
（2）对ALT持续正常但年龄较大者（＞40岁），应密切随访，最好进行肝活组织检查；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。
（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。一些特殊病例（如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者），其天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。
选用抗病毒治疗药物应综合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代偿情况及肾功能等因素。
在中国，与HBV感染相关的HCC患者发病时多存在肝硬化背景，而存在肝硬化背景的患者抗病毒治疗药物建议要终身服用。所以在这类患者抗病毒药物选择上，强调在恰当选择HCC治疗措施的基础上积极进行抗HBV治疗；要优先选择强效低耐药的恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）；HCC并非应用IFNα的禁忌证，如患者病情需要且其他条件允许，亦可应用IFNα抗病毒治疗。临床上失代偿期肝硬化患者经IFN治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应，出于治疗安全性考虑，一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治疗。
三、应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病要接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg。
若HBsAg为阳性，即使HBVDNA阴性且ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类药物。
若HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBVDNA和HBsAg，若出现阳转则应及时进行抗病毒治疗。
四、停药问题在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间：
（1）对于基线HBVDNAIU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月。
（2）基线HBVDNA水平较高（IU/mL）的患者，应当持续治疗到与免疫功能正常。慢性乙肝患者同样的停药标准：即HBeAg阴性者，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药；HBeAg阳性者，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2.5年者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，上述两种情况均可延长疗程。
（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。
（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或替诺福韦。
（5）核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。
（6）IFN有骨髓抑制作用，应避免选用。
五、HBV、丙肝病毒（HCV）合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是哪种病毒占优势，然后决定如何治疗。
（1）患者HBVDNA≥拷贝/mL，而HCVRNA测不到，则应先治疗HBV感染。
（2）对HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA者，应先用标准剂量长效干扰素（PegIFN）联合利巴韦林治疗3个月，如HBVDNA无应答或出现升高，则加用口服的核苷（酸）类似物，如拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。但注意干扰素不能与替比夫定合用。
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