抗病毒治疗是最基本的乙肝肝硬化治疗原则。肝硬化患者若是代偿期，抗病毒治疗的药物可选择干扰素和核苷(酸)类似物，选择干扰素一定要注意干扰素治疗的不良反应和禁忌证。
肝硬化患者若是失代偿期，抗病毒治疗的药物只能选择核苷(酸)类似物，在目前的5类核苷(酸)类似物中，原则上是选择强效低耐药药物替诺福韦酯或恩替卡韦单药治疗，不主张序贯治疗，治疗过程中还需要注意核苷(酸)类似物的不良反应。
如果选择了替比夫定、拉米夫定，则需进行优化治疗。尽管核苷(酸)类似物治疗下病毒学缓解，仍必须长期监测肝癌，因为仍有发生肝癌的风险。
肝硬化患者通常应长期持续核苷(酸)类似物治疗。在至少12个月的巩固治疗之后，HBeAg阳性患者如达到持续明确的抗-HBe血清学转换或理想的HBsAg消失和抗-HBs血清学转换，则可停止治疗，HBeAg阴性患者如达到明确的HBsAg消失和抗-HBs血清学转换亦可停止治疗。
失代偿期肝硬化患者的治疗不论HBVDKIA水平如何，均应行抗病毒治疗。在这种情况下，禁用干扰素，应使用恩替卡韦或替诺福韦酯终身治疗，并密切监测临床和实验室指标。
所有核苷(酸)类似物的剂量在肌酐清除率低(50ml/min)酌患者中均应调整。
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