你好八月
文
小艾
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下面的临床实践指南（CPGs）是管理失代偿期肝硬化第1个CPGs。在此背景下，专家小组强调在尽可能早的阶段对不同程度肝病进行病因治疗的重要性，并拓展其工作至欧洲肝脏研究学会指南尚未包括的所有肝硬化并发症：即腹水、顽固性腹水、低钠血症、胃肠道出血、细菌感染、急性肾损伤、肝肾综合征、慢加急性肝功能衰竭、肾上腺功能相对不全、肝硬化心肌病、肝肺综合征和门肺高压。
专家小组制订这些CPGs的证据来自PubMed和Cochrane数据库，通过检索提供失代偿期肝硬化管理的最新指导，其目的是改善临床实践。
—序
失代偿期肝硬化的管理
理论上，处理失代偿期肝硬化患者的策略应基于预防肝硬化进展（即进一步失代偿），而不是治疗他们已发生的并发症。
失代偿期肝硬化最终治疗主要是针对肝脏内的病理改变，其目的是通过抑制炎症恢复肝脏结构的完整性，导致纤维化消退，规范门静脉与动脉循环，并使细胞数量和功能正常，但是令人遗憾的是，目前还没有这种治疗方法。
几种抗纤维化或抗炎药物在慢性肝病的实验模型中显示出了希望，但尚未应用到临床实践当中。
与此同时，总体上处理失代偿期肝硬化可使用两种方法，第1种方法是抑制引起肝脏炎症和肝硬化发生的病因，而第2种方法则是针对肝硬化失代偿和进展的关键发病因素。
抑制病因对失代偿期肝硬化结果的影响
在治疗肝硬化中，去除导致肝损伤的病因是重要的基石，对预防失代偿和改善代偿期肝硬化患者转归确切有效。
然而，在失代偿期肝硬化患者中，这样做的结果却不太有效，可能取决于去除肝损伤病因时肝病的实际状况，在其它的一些因素中，例如，虽然在一些失代偿期酒精性肝硬化患者中，抑制酒精消耗与肝硬化逐渐“再代偿”和较好的长期预后有关，但在其他的患者中，尽管停止了酒精摄入，酒精性肝硬化仍在进展。
同样，在乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝硬化患者中，抗病毒治疗可改善部分患者预后，但并不是全部的患者。
此外，直接抗病毒治疗丙型肝炎病毒相关的失代偿期肝硬化患者，对肝功能和门静脉高压有益，并有可能改善预后，但令人遗憾的是，这些疗效并不能普及到所有的经治患者。在其它病因失代偿期肝硬化中，去除负责任的因素其益处还不太清楚，或许应除外自身免疫性肝炎。
针对关键致病事件对预防肝硬化进展的影响
在失代偿期肝硬化患者中，几种策略被评估以预防疾病进展，包括：
1、针对微生物组异常和BT，改善肠-肝轴
2、改善紊乱的循环功能
3、治疗炎症状态；和iv)针对门静脉高压
回顾性研究和小样本病例报道显示，除肝性脑病之外，服用利福昔明还可降低几种肝硬化并发症发生风险，但缺乏前瞻性随机双盲对照研究的资料。
在失代偿期肝硬化患者中，利福昔明治疗可降低SBP和HRS风险，但其使用受制于可能增加耐药菌感染风险。
近期有两项随机对照试验（RCTs），探讨了失代偿期肝硬化患者长期使用白蛋白以改善循环和肾脏功能的潜在益处，2篇文献均以摘要的形式发表，结果相互矛盾，上述不一致的结果可能与白蛋白使用的剂量不同和/或研究人群的异质性有关，仍需要进一步研究以确定长期使用白蛋白是否在失代偿期肝硬化中有效。
有趣的是，他汀类药物治疗，通过它们的多效性，显示可降低门静脉高压及改善晚期肝硬化患者的生存率，但这些显著的效果还需要未来的研究进一步验证。
另一个潜在的预防失代偿治疗策略可能是抗凝，实际上，在一项小样本的RCT中，依诺肝素使用12个月可安全有效地预防肝硬化Child-Pugh评分7-10患者的门静脉血栓形成（PVT），另外，依诺肝素显示延迟肝脏失代偿发生和改善生存率，提示PVT和失代偿可能与门静脉高压恶化，以及随之而来的肠粘膜屏障逐渐损伤有关。
同样的，还应考虑其它两项策略，在年，一项晚期肝硬化患者的RCT显示，与安慰剂比较，己酮可可碱治疗显著降低肝脏相关并发症风险，预防这些并发症包括细菌感染，肾功能衰竭和肝性脑病，这可能是与己酮可可碱防止肠道BT和随之而来的全身炎症发生有关。
最后，一些研究显示普萘洛尔治疗不仅有效降低门静脉高压和随之而来的曲张静脉出血风险，而且降低肝硬化相关的门静脉高压其它并发症风险，如腹水、HRS、SBP和肝性脑病。
这些效果特别是在普萘洛尔治疗门静脉压力明显降低而有应答的患者中出现，强调门静脉压力与肝硬化并发症两者间有显著相关性，然而，这些研究中大多数患者是代偿期肝硬化，因此，研究应在失代偿期肝硬化患者人群实施，目的是评估在肝硬化进展中的这些益处。
推荐意见：
?在失代偿期肝硬化患者中，应去除病因，特别是饮酒和HBV或HCV感染，这一策略可降低失代偿风险和提高生存率(II-2,1)。
?针对肠-肝轴异常采用抗生素治疗（即利福昔明），改善紊乱的全身循环功能（即长期白蛋白输注），减轻炎症状态（即他汀类药物），和降低门静脉高压（即β受体阻滞剂），这些策略显示对降低失代偿期肝硬化患者进展有潜在的益处。然而，作为治疗方法则仍需要进一步的临床研究以明确它们的安全性和潜在的益处，目的是防止失代偿患者的肝硬化进展。
失代偿期肝硬化具体并发症的管理—腹水
推荐意见：
?推荐所有新发的2或3级腹水患者，或那些因腹水加重或肝硬化任何并发症住院的患者行诊断性腹腔穿刺术(II-2;1)
?应行中性粒细胞计数和腹水液培养（床旁接种10ml腹水至血培养瓶）以排除细菌性腹膜炎，中性粒细胞计数＞个细胞/μl可诊断SBP(II-2;1)
?应检测腹水总蛋白浓度以鉴别发生SBP高风险的患者(II-2;1)
?当腹水病因不明，和/或疑是肝硬化以外原因时，应计算血清-腹水白蛋白梯度(SAAG)(II-2;1)
?应检测细胞学以鉴别良恶性腹水(II-2;1).
?出现2或3级腹水的肝硬化患者生存率降低，应考虑将LT作为一种潜在的治疗方案(II-2,1)
?推荐中度无并发症的腹水患者适当限制钠摄入（80–mmol/d，相当于4.6-6.9g盐）(I,1)，这通常相当于不添加盐的饮食，避免预先准备的餐食。也推荐对患者进行充分的营养教育去如何管理饮食中的钠(II-2,1)
?应避免饮食中钠含量太低（＜40mmol/d），因为这促使利尿剂诱导的并发症发生，并对患者的营养状况产生损害(II-2,1)
?不推荐长期卧床休息，因为没有充足的证据显示这有益于腹水的治疗(II-2,1)
?首次发生2级腹水（中度）的患者应接受抗盐皮质激素单药治疗，起始剂量mg/d，如低剂量无应答，每72h逐步增加（mg/次）至最大量mg/d(I;1)
?抗盐皮质激素治疗无应答，定义为体重下降2kg/周的患者，或出现高钾血症的患者，应加用呋塞米，从40mg/d逐步增加至最大量mg/d（40mg/次）(I;1)
?长期或复发的腹水患者应联合抗盐皮质激素和呋塞米治疗，如前面解释的那样，根据应答，依次增加剂量(I;1)
?呋塞米应答弱的患者可使用托拉塞米(I;2)
?推荐利尿剂治疗期间，无水肿的患者体重最大减轻0.5kg/d，有水肿的患者体重最大减轻1kg/d(II-2;1)
?一旦腹水基本消退，利尿剂剂量应减至最低有效剂量(III;1)
?第1周治疗期间，患者应经常进行临床和生化监测，特别是在首次治疗时(I;1)
?有GI出血、肾功能损害、肝性脑病、低钠血症、血钾浓度变化的患者，在开始利尿剂治疗之前应改善这些异常(III;1).在这些患者中，应谨慎开始利尿剂治疗并经常进行临床和生化评估(III;1).持续的明显肝性脑病患者一般不推荐利尿剂治疗(III;1)
?如出现严重的低钠血症（血清钠浓度＜mmol/L），AKI，肝性脑病恶化，或肌肉痉挛无力，应终止利尿剂治疗(III;1)
?如发生严重的低钾血症（3mmol/L），应停止呋塞米治疗.如发生严重的高钾血症（6mmol/L），应停止抗盐皮质激素治疗(III;1)
?推荐肌肉痉挛患者输注白蛋白或使用巴氯芬（10mg/d，每周增加10mg/d至30mg/d）(I;1)
?LVP是大量腹水（3级腹水）患者的一线治疗方法，应一次全部放去腹水(I;1)
?LVP随后使用血浆容量扩张剂，以预防PPCD(I;1)
?LVP放腹水＞5L的患者，应输注白蛋白（8g/L;每放1L腹水补充8g）扩张血浆容量，这是因为白蛋白较其它血浆扩张剂更为有效，后者在这种情况下不推荐使用(I;1)
?LVP放腹水＜5L的患者，发生PPCD的风险较低，然而，因为对替代的血浆扩张剂使用的担心，一般认为这些患者仍应输注白蛋白(III;1)
?LVP之后，患者有必要接受最低剂量的利尿剂治疗，以预防腹水再发(I;1).
?需要时，AKI或SBP患者也可行LVP(III;1)
?因为有发生进一步的钠潴留、低钠血症和AKI的高危风险，腹水患者不应使用非甾体类抗炎药物(II-2;1)
?因为增加肾损害风险，腹水患者一般不应使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或α1肾上腺受体阻滞剂(II-2;1)
?因为增加AKI风险，不鼓励使用氨基糖苷类药物，仅用于其它抗生素无法治疗的严重细菌感染患者(II-2;1)
?肾功能正常的腹水患者，使用造影剂并不增加肾损害风险(II-2)。有肾功能衰竭的患者数据还不足，尽管如此，仍应谨慎使用造影剂，并推荐使用预防肾损害的措施(III;1)
?顽固性腹水的诊断依靠评估腹水对利尿剂和限盐的应答，这种评估应在确定患者对治疗的依从性之后，在无相关并发症如出血或感染的稳定患者中进行(III;1)
?顽固性腹水患者应行LT评估(III;1)
?推荐重复LVP+白蛋白（8g/L）作为顽固性腹水的一线治疗(I;1)
?顽固性腹水的患者，如利尿剂治疗钠排出＜30mmol/d，应终止利尿剂治疗(III;1)
?尽管顽固性腹水使用非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）尚存有争议，但在严重或顽固性腹水的患者仍需谨慎，应避免使用大剂量NSBBs（即普萘洛尔＞80mg/d）(II-2;1)。目前不推荐使用卡维地洛(I;2)
?顽固性或复发性腹水患者(I;1)，或那些腹腔穿刺无效（如由于包裹性腹水存在）的患者，应评估经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗(III;1)
?推荐复发性腹水患者行TIPS治疗(I;1)，因为可改善生存率(I;1)。并推荐顽固性腹水患者行TIPS治疗，因为可使腹水控制得到改善(I;1)
?推荐患者使用小口径聚四氟乙烯（PTFE）覆膜支架，以降低TIPS功能障碍和肝性脑病风险(I;1)
?TIPS治疗后应继续利尿剂和限盐，直至腹水消退(II-2;1)，并临床密切随访(III,1)
?仔细筛选行选择性TIPS治疗的患者至关重要，正如实施这一操作的临床中心的经验一样，不推荐TIPS用于血清胆红素＞3mg/dl和血小板计数低于75×/L、现阶段肝性脑病2级或慢性肝性脑病、伴随活动性感染、进行性肾功能衰竭、心脏严重收缩或舒张功能障碍，或肺动脉高压的患者(III,1)
?目前不推荐在利尿剂治疗中加用可乐定或米多君(III,1)
?不适合TIPS的顽固性腹水患者，建议在有经验的临床中心实施自动低流量腹水泵（Alfapump?）植入，然而，由于包括肾功能障碍在内的不良事件风险高以及技术上的困难，必须密切监测患者(I;2)
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