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作者：赵泽华刘晓琳范建高
上海交通大医院消化内科 脂肪肝诊治中心
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及肝硬化和肝细胞癌（HCC）。NAFLD不仅导致肝病残疾和死亡，还与2型糖尿病（DM）、动脉硬化性心血管疾病（CVD）以及结直肠腺癌等恶性肿瘤的高发密切相关。随着肥胖、2型DM和代谢综合征（MetS）的流行，NAFLD已成为包括我国在内全球慢性肝病的首要原因，严重危害人民生命健康。本文结合文献阐述NAFLD患者的死亡原因以及NAFLD与DM、CVD、肝硬化和HCC的关系，旨在全面认识NAFLD的危害，为我国NAFLD患者预后转归的临床研究提供参考。
一、NAFLD患者预期寿命缩短
为数不多的来自西方发达国家的前瞻性或回顾性队列研究结果显示，NAFLD患者[包括不明原因的血清ALT和GGT异常者]全因病死率较对照人群显著增高，主要死亡原因为CVD和MetS相关恶性肿瘤。NAFLD及其并存的胰岛素抵抗和代谢紊乱可能与结直肠腺癌和肺腺癌高发密切相关。与NAFL患者不同，NASH患者肝病病死率亦较无脂肪肝人群显著增加，肝硬化和HCC是NASH患者第三大死亡原因。无论是肝活组织检查诊断的间隔纤维化或肝硬化，还是NAFLD肝纤维化积分等无创伤指标所提示的进展期肝纤维化（F3、F4），都与NAFLD患者肝病死亡独立相关。据估计，NAFLD和NASH患者每人年死亡人数分别为15.44和25.56，NAFLD和NASH患者每人年肝病死亡人数分别为0.77和11.77。
最近Golabi等对例NAFLD患者中位随访19年，其中33%合并2个MetS组分，20%有3个MetS组分，6%有4个MetS组分。随访期间例患者死亡，其中例死于CVD，22例死于肝脏疾病。与无MetS组分的NAFLD患者相比，合并2个MetS组分者全因病死率增加3.57倍，合并3个MetS组分者全因病死率增加5.87倍，合并4个MetS组分者全因病死率增加13.09倍。DM独立于年龄和CVD病史与NAFLD患者全因病死率和CVD病死率增多密切相关；与无MetS组分的NAFLD患者相比，有4个MetS组分的NAFLD患者肝病病死率升高2倍。Okanoue等报道-年日本例DM患者的死亡原因，依次为癌症（34.1%）、CVD（26.8%）、感染（14.3%）和肝硬化（4.7%），HCC死亡（8.6%）位于众多类型癌症死亡的首位，提示高达13.3%的DM患者死于肝硬化和HCC。
二、NAFLD患者DM和CVD发病率增高
NAFLD与MetS关系密切。一方面，MetS及其组分是NAFLD的重要危险因素，肥胖、高脂血症、DM患者NAFLD的患病率分别高达60%～90%、27%～92%、28%～70%，NAFLD患者通常合并肥胖（51.3%）、高脂血症（69.2%）、高血压（39.3%）、DM（22.5%）以及MetS（42.5%）；另一方面，无论是肝酶增高还是超声诊断的NAFLD患者都显著增加MetS和DM的发病率。为此，一方面，MetS及其组分患者需常规检查肝脏生物化学指标和超声波以明确有无代谢应激性肝损害，DM患者甚至还需评估有无进展性肝纤维化；另一方面，NAFLD和不明原因肝酶持续异常患者应常规筛查和定期监测有无MetS和DM。瘦者NAFLD因同样存在疾病进展风险，亦需加强肝脏和代谢性并发症的监测。
NAFLD患者CVD发病风险随NAFL向NASH、肝纤维化进展而增高，即便有效控制MetS组分及其他传统危险因素，NAFLD患者冠心病的发病率仍显著增加；NASH患者肝脏移植术后CVD风险仍持续存在并成为影响患者长期预后的重要因素。为此，所有NAFLD患者均应进行心血管系统疾病筛查，以便及时采取相应措施减少CVD相关残疾和死亡的发生。
三、NAFLD是隐源性肝硬化的重要原因
NAFLD患者起病隐匿且进展缓慢，肝病预后主要取决于初次肝活组织检查组织学类型。根据有无肝脏炎症损伤可将NAFLD分为NAFL和NASH，后者进一步根据有无肝纤维化及其程度分为早期NASH（F0、F1）、纤维化性NASH（F2、F3）和NASH肝硬化（F4）。据估计，健康查体发现的NAFLD患者中10%～25%为NASH，合并MetS和（或）血清ALT和细胞角蛋白（CK）-18持续增高的NAFLD患者更有可能是NASH。在我国肝活组织检查证实的NAFLD患者中，NASH占40%以上、肝硬化占2%～3%。NASH可能是NAFL进展为肝纤维化的中间阶段，NAFL患者随访10～20年，肝硬化发生率仅为0.6%～3%，而NASH患者10～15年肝硬化发生率达15%～25%。40.8%的NASH患者随访中肝纤维化进展，NASH患者平均每年纤维化进展等级0.09，大约是慢性丙型肝炎（CHC）患者的一半。年龄50岁、体质量指数30kg/m2、高血压、DM、MetS是NASH患者进展性肝纤维化的独立危险因素，50%左右的合并DM的NASH患者存在进展性肝纤维化。NASH肝硬化患者代偿期可以维持很长时间，一旦失代偿则病死率很高。在美国，NASH仅次于CHC，是肝移植的重要病因，然而在欧洲肝移植患者中，NASH只占5%。NASH患者肝移植治疗的长期效果与其他病因肝移植相似，但是这些患者常因代谢性和心血管并发症而影响其接受肝脏移植手术，并且这些患者围手术期并发症发生率可能较高。
Kleiner等回顾性分析有两次肝活组织检查资料的NAFLD患者转归情况，发现13%的NAFL患者肝病缓解，44%的NAFL在随访中进展为可疑NASH或NASH；随访中体质量增加及血清ALT升高与NAFL进展相关，而体质量降低则与肝病缓解相关；初次肝活组织检查有纤维化的NAFL、可疑NASH和NASH患者再次肝活组织检查时，纤维化进展的比率分别为21%、30%和29%，而纤维化好转的比率分别为53%、34%和36%。Thrift等对,例NAFLD患者平均随访9年，发现基线肝纤维化程度是预测肝病进展的重要指标。该研究根据FIB-4评分将肝纤维化分为早期（1.3分）、中期（1.3～2.7分）及晚期（2.7分），基线时NAFLD患者早期纤维化占68.3%，中期纤维化占31.7%；早期纤维化患者随访5年和12年分别有1.6%和9.3%发展为晚期肝纤维化，中期纤维化患者5年和12年后进展为晚期纤维化分别有20.3%和48.5%。动态肝活组织检查研究结果显示，NAFLD患者脂肪变和炎症程度随着肝纤维化的进展逐渐减轻，发展至肝硬化时高达70%的患者脂肪性肝炎完全消退而呈现为"隐源性"肝硬化。高达63.3%的隐源性肝硬化与NAFLD相关，隐源性肝硬化如果合并MetS就可以确诊为NAFLD相关肝硬化。与CHC、慢性乙型肝炎(CHB)、酒精性肝病（ALD）相比，NASH患者肝纤维化进展缓慢，NASH可能需要30～40年才发展为肝硬化，失代偿期肝硬化及其并发症主要见于老年患者。
四、NASH可以导致HCC
NAFLD特别是NASH与HCC之间有因果关系，当前NAFLD相关HCC越来越多，NASH是隐源性HCC患者最常见的原因。每人年NAFLD和NASH患者HCC发病人数分别为0.44和5.29。Duan等综述25篇论文累计例NASH相关HCC，其中72.8%是男性，平均年龄67岁，大多数患者合并肥胖（75%）、DM（59.8%）、高血压（53%）和血脂紊乱（32.3%）；76%的患者为单个肿瘤，直径0.8～20cm（平均3.4cm）；61.1%的患者肿瘤分化程度为中度，40.2%无肝硬化背景。Stine等的Meta分析纳入了19篇论文、累计例肝病患者，结果显示无肝硬化的NASH患者比无肝硬化的其他肝病患者HCC发病风险增加2.61倍；如果不考虑肝硬化的影响，NASH患者HCC发病风险就不再比其他肝病患者增高。提示NASH患者HCC发病风险升高并且无需肝硬化介导，主要危险因素包括MetS、DM以及PNPLA3IM和TM6SF2EK基因变异。
Younossi等回顾性分析-年美国HCC数据库例HCC患者资料，基础肝病依次为CHC（54.9%）、ALD（16.4%）、NAFLD（14.1%）、CHB（9.5%），研究期间NAFLD相关HCC以每年9%的速度递增；与CHC相关HCC相比，NAFLD相关HCC患者年龄大、生存时间短、多合并心脏疾病、肿瘤大、接受肝移植比例低。Beste等发现美国退伍军人肝硬化及HCC患病率和病死率在-年逐年增加，除主要归因于CHC增多外，也与NAFLD的流行有关。Mittal等报道-年收治的例HCC，其中例（8%）与NAFLD有关；6年期间，CHC相关HCC从61%增至74.9%，NAFLD相关HCC从7.5%增至12.0%，ALD相关HCC则从21.9%降至15.7%，CHB相关HCC始终保持在低水平（1.4%～3.5%）；与其他原因所致HCC相比，NAFLD相关HCC患者肝硬化检出率低（58.3%），接受肿瘤特异治疗的比率和在肿瘤确诊前3年接受HCC筛查的比率都显著降低；然而，在调整肿瘤大小等因素后，不同原因的HCC患者1年生存率并无明显差异。
来自日本、西欧和美国的大量研究结果显示，HCC可以作为无症状性NASH的首要表现而发生在尚未进展至肝硬化的NAFLD患者，肥胖、MetS、DM是包括NAFLD在内的各种慢性肝病患者HCC的独立危险因素，DM甚至还可增加HCC根治术后的复发率。尽管CHB和CHC等慢性肝病现在已得到有效防控，全球HCC发病率却呈增高趋势，主要原因之一就是NAFLD和NASH的全球化流行。然而，代谢性危险因素导致HCC发病风险增加至今仍被显著低估，NAFLD相关HCC的早期发现亦是临床难题，目前并不推荐对无肝硬化的NAFLD患者常规筛查HCC，咖啡、阿斯匹林、二甲双胍、他汀等对HCC的预防作用亟待严格的临床试验证实。当前需要加强肥胖、DM、NAFLD诱发HCC的分子机制以及潜在的肿瘤标志物和干预的转化医学研究。
总之，NAFLD与MetS和DM互为因果，CVD和恶性肿瘤是NAFL和NASH患者共同的不良结局，NASH特别是合并进展性纤维化的患者肝病病死率显著增加。肥胖、DM、MetS及其相关NAFLD是HCC的重要危险因素，NASH现已成为西方发达国家肝硬化、HCC和肝脏移植手术愈来愈重要的原因。当前我国肥胖、DM、MetS和NAFLD患病率已接近西方发达国家水平，然而至今我国大陆鲜见NAFLD导致HCC的临床报道。为此，我们开展了全国多中心MetS与肝活组织检查证实的NAFLD相关性的横断面研究以及NAFLD伴或不伴有CHB患者自然转归的前瞻性队列研究，鼓励临床医师报道NAFLD相关HCC病例，希望5～10年后能够拿出我们中国人的研究数据，为我国NAFLD防治指南的修订以及相关卫生政策的制定提供循证依据。
摘自：《中华肝脏病杂志》,,25(2):81-84.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇推荐文章
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