目前国内新冠疫情控制得还不错，疫苗也出来了，可能有的医生朋友已经打上了，所以，我不太确定大伙儿还想不想听关于新冠病毒（COVID-19）的相关研究??。上周进行的投票，有26%的朋友特别感兴趣；28%的朋友不太想听了；44%朋友觉得毕竟是研究热点，最好每期都讲1篇。感谢大家的反馈??，我尽量每期都筛选一篇新颖、又实用的文章和大家分享吧。
消化肝胆星期三
GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY
EPISODE53
FDA批准抗PD-1单抗治疗晚期食管癌
KidneyInternational血透患者中丙肝的流行趋势，血透时隔离治疗有用吗？
Gut直接抗病毒治疗丙肝对相关性肝硬化失代偿的影响
AnnInterMed基于利福布汀的三联疗法根除幽门螺杆菌
Nature子刊非侵入性检查可提早4年诊断各种消化系统恶性肿瘤
纳武利尤单抗（nivolumab）
纳武利尤单抗是一种抗PD-1单抗，年上市，目前药物适应症症包括黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、肝癌等。年6月，FDA批准纳武利尤单抗作为食管癌的二线治疗药物，用于早期氟嘧啶和铂化疗后晚期食管鳞状细胞癌的治疗。
在《呼吸科星期二Episode2》中，已经介绍了纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CTLA-4单抗），联合低剂量化疗作为转移或复发的非小细胞肺癌的一线治疗方案。在《消化肝胆星期三Episode43》中，介绍了纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于曾接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌的治疗。
《ATTRACTION-3研究：纳武利尤单抗与化疗对晚期食道鳞状细胞癌的疗效比较》LANCETOncology，年11月(1)
这项研究的目的是比较免疫检查点PD-1抑制剂纳武利尤单抗与化疗对晚期食道鳞状细胞癌患者的疗效。这项多中心、随机、开放标签的3期试验纳入了年龄≥20岁、无法切除的、晚期/复发食管鳞状细胞癌患者，这些曾接受过氟嘧啶和铂类的化疗复发或不耐受、且预期寿命至少为3个月。患者随机分配纳武利尤单抗mgq2w，或研究者选择的化疗方案，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
最少随访17.6个月，纳武利尤单抗组的总生存期为10·5个月，化疗组为8·0个月（死亡危险比0·77，P=0·）。3级或4级治疗相关不良事件，两组分别为18%和63%，最常见的是贫血、中性粒细胞减少。
结论：与化疗相比，纳武利尤单抗在晚期食道鳞状细胞癌患者的总体生存率和安全性上有显著提高，可能是这些患者的一种新的标准二线治疗选择。
丙型肝炎
丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）是单链正义RNA病毒，主要包含6种基因型。丙型肝炎感染后通常会出现慢性感染，50-85%的病例发展为慢性丙肝，5-30%的慢性感染患者会在20-30年内发展成肝硬化。绝大多数慢性丙肝感染者仅有极轻微的症状。
《消化科星期三Episode13》“临床实践”中曾讨论了乙型肝炎的相关最新文献，有兴趣的朋友可以点击链接查看。
《系统综述和荟萃分析：男男性行为者中丙型肝炎病毒感染的流行和发病率》LANCETGastroenterologyHepatology，年1月(2)
WHO制定了年消灭丙型肝炎病毒的目标，研究的目的是对全球男男性行为者中丙肝病毒的流行率和发病率进行了系统回顾和荟萃分析。篇研究被纳入系统综述和荟萃分析。
总的来说，男男性行为者合并丙肝病毒流行率为3.4%，非洲5.8%、东南亚5.0%。在全球范围内，HIV阴性的、男男性行为者中丙肝患病率为1.5%，HIV阳性的、男男性行为者中为6.3%。与普通人群相比，HIV阴性的、男男性行为者丙肝患病率为普通人群1.58倍，HIV阳性是6.22倍。注射吸毒的、丙肝发病率达30.2%-45.6%。在HIV阴性、未接受HIV暴露前预防治疗的、丙肝发病率为0.12/人年，接受HIV暴露前预防治疗的、丙肝发病率为14.80/人年，HIV阳性、丙肝发病率为8.46/人年。
结论：HIV阴性的、男男性行为者的丙型肝炎病毒患病率略高于普通人群，但低于HIV阳性的男男性行为者。随着HIV暴露前预防的增加，可能会发生更大的丙肝病毒传播。丙肝病毒感染可能与注射吸毒和HIV流行率的变化有关。
《DOPPS研究：血液透析患者丙型肝炎病毒感染的流行、发病率和危险因素》KidneyInternational，年4月(3)
丙肝病毒感染在透析患者中很常见，并与发病率和死亡率的增加有关。研究使用DOPPS研究（-年）的数据来评估丙肝病毒感染的流行、发病率和危险因素的趋势。
-年，血液透析患者中丙肝患病率接近10%。在大多数国家，丙型肝炎病毒的流行率随着时间的推移而下降，在最近4个月以内开始透析的患者中流行率约为5%。在参与DOPPS初始阶段的国家中，丙肝病毒感染发病率从2.9例/人年下降到1.2/人年。虽然大多数血透中心没有报告新发感染，但10%的血透中心在1.1年内出现了≥3例新发感染。血透中心的新发丙肝感染是一个严重的危险因素，但对丙型肝炎病毒阳性患者隔离治疗并没有显著降低新发感染率。
结论：尽管血液透析患者丙肝病毒感染率呈下降趋势，但丙肝病毒感染的患病率仍高于一般人群。再加上5期CKD患者中丙肝感染率更高，血液透析病房中病毒传播可能是其中的原因。
丙型肝炎的治疗
对于所有存在慢性丙型肝炎感染病毒学证据的患者，应考虑进行抗病毒治疗。治疗的目标是根除丙型肝炎RNA，降低全因死亡率、肝移植、肝细胞癌的发生率。丙型肝炎病毒6个基因型的治疗方案不同，常用的药物包括干扰素（聚乙二醇干扰素）和直接抗病毒药物（direct-actingantiviralagentsDAA），包括达拉他韦（daclatasvirDCV）、阿舒瑞韦（asunaprevirASV）、西美瑞韦（simeprevir，SMV）、索非布韦（sofosbuvirSOF）、利巴韦林（ribavirinRBV）、奥比他韦（ombitasvirOBV）、帕利瑞韦（paritaprevirPTV）、利托那韦（ritonavir）、达塞布韦(dasabuvirDSV）、维帕他韦（velpatasvirVEL）、艾尔巴韦（elbasvirEBR）、格拉瑞韦（grazoprevirGZR）、达诺瑞韦（danoprevirDNV）、来迪派韦（ledipasvirLDV）、格卡瑞韦（glecaprevirGLE）、哌仑他韦（pibrentasvirPIB)。
《前瞻性：索非布韦联合利巴韦林或来迪派韦治疗1型和3型丙肝合并肾衰患者的2b期研究》LANCETGastroenterologyHepatology，年6月(4)
本研究针对基因1型或3型丙型肝炎感染、合并慢性肾脏病4期或5期（肌酐清除率≤30ml/min）、且未规律透析的患者进行的前瞻性的、多中心、2b期、非随机、开放标签研究，主要讨论了索非布韦联合利巴韦林或来迪派韦治疗的安全性和有效性。
联合利巴韦林治疗组，筛选了32名患者；联合来迪派韦组筛选了33名患者。1组mg索非布韦联合mg利巴韦林治疗组中，40%达到持续病毒学缓解；2组mg索非布韦联合mg利巴韦林治疗组中，60%达到持续病毒学缓解；3组18例mg索非布韦联合90mg来迪派韦治疗组中，所有患者均达到持续病毒学缓解。
结论：索非布韦联合来迪派韦是一种安全有效的用药策略。
《单中心、开放标签研究：短期、直接作用抗病毒药物联用依折麦布预防来自供体的丙肝感染》LANCETGastroenterologyHeptatology，年7月(5)
从感染丙肝的供体移植后，受体几乎普遍被感染，移植后需抗病毒治疗。这项研究的目的是在移植前和移植后7天内给予抗病毒药物联合依折麦布，以期达到病毒阻断的目的。没有感染丙肝、且没有肝脏基础疾病的器官接受者手术前开始服用依折麦布，一种病毒进入的抑制剂，以及复方抗病毒药格卡瑞韦/哌仑他韦（glecaprevir/pibrentasvir，GLE/PIB）。受者在移植前6-12小时接受一次用药，手术后7天每天一次，共8次给药。若移植后12周血清中仍检测不到丙肝病毒RNA，那么认为阻断有效。实验中纳入了30例患者接受18例丙肝感染的供体移植（13个肺、10个肾、6个心脏和1个肾胰）。
所有30名移植受者在移植后12周均未检测出丙肝RNA，平均随访36周仍为阴性。严重的不良事件包括一名患者移植后49天死于脓毒症，一名患者于移植后天死于蛛网膜下腔出血，与监测药物无关。
结论：我们认为移植前和移植后7天给予依折麦布联合格卡瑞韦哌仑他韦（GLE/PIB）qd，可在移植过程中阻断丙肝病毒的传染。
《VOYAGE-1和VOYAGE-2研究：格卡瑞韦/哌仑他韦治疗亚洲人慢性丙肝感染的两个III期临床研究》LANCETGastroenterologyHepatology，年7月(6)
格卡瑞韦/哌仑他韦（glecaprevir/pibrentasvir）已经获批用于治疗丙型肝炎，它能够提高慢性丙型肝炎病毒1-6型感染患者的持续病毒学应答率，但在非日裔亚洲患者中的数据很少。本研究的目的是评估格卡瑞韦/哌仑他韦治疗非肝硬化（VOYAGE-1）和代偿性肝硬化（VOYAGE-2）的基因1-6型慢性HCV感染的亚裔患者的有效性和安全性。来自南方医科大学的研究人员进行了两项三期临床研究，VOYAGE-1纳入丙肝感染的、非肝硬化患者疗程8周；VOYAGE-2纳入丙肝感染的、代偿性肝硬化患者疗程12周。
12周后，97.2%的非肝硬化患者达到了12周持续病毒学缓解，99·4%的代偿性肝硬化患者达到12周持续病毒学缓解。20名丙型肝炎3b型的患者中6名没有达到预期疗效。
结论：在该研究中，格卡瑞韦-哌仑他韦显示出较高的疗效和安全性，该研究结果支持格卡瑞韦-哌仑他韦在亚洲人群中的使用。
《全国注册研究：直接抗病毒治疗对新出现的丙肝相关肝硬化失代偿患者的影响》Gut，年12月(7)
分析苏格兰人群数据，研究了直接抗病毒药物对丙肝相关失代偿性肝硬化的影响。
-年，苏格兰大约有1名患者接受了丙肝治疗。在直接抗病毒治疗引入之前和直接抗病毒药物引入之后，实现持续病毒学反应的患者数量总体上增加了2.3倍，在代偿性肝硬化患者中增加了5.9倍。直接抗病毒治疗引入之前，每年与丙肝相关的肝硬化失代偿报告数量在0-年之间增长了4.6倍；直接抗病毒治疗引入之后，年病例减少了51%。随着直接抗病毒治疗引入，估计在-18年期间避免了例肝硬化失代偿。
结论：全国范围内无干扰素直接抗病毒治疗的扩大，与人群水平上丙肝相关肝硬化失代偿的快速下降有关。
幽门螺杆菌的治疗
有幽门螺杆菌活动性感染证据的所有患者均应接受治疗，目前有多种抗生素治疗方案，但是很少有方案能保持较高的根除率。选择治疗方案时，需考虑当地抗生素耐药模式、既往抗生素使用情况、药物过敏或不良反应情况。常用的方案包括基于克拉霉素的三联方案（PPI/阿莫西林/克拉霉素），基于铋剂的四联方案（水杨酸铋/甲硝唑/四环素/PPI），同步方案（克拉霉素/阿莫西林/甲硝唑/PPI）和混合方案（阿莫西林/PPIx7天，阿莫西林/克拉霉素/甲硝唑/PPIx7天）。
《消化肝胆星期三Episode43》“临床实践”中讨论了幽门螺杆菌与胃癌的关系，有兴趣的朋友可以回看一下。
《RHB-研究：基于利福布汀的三联疗法根除幽门螺杆菌》AnnalsofInternalMedicine，年8月(8)
幽门螺杆菌对克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药性迅速上升，标准治疗方案对幽门螺杆菌感染的治疗成功率越来越低。这项3期临床研究评估了基于利福布汀的新方案的疗效和安全性。本试验将有消化不良，被确诊为幽门螺杆菌感染，并且首次接受治疗的例患者随机分组，一组服用含有利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑的胶囊q8h，另一组服用含有阿莫西林和奥美拉唑的胶囊q8h，为期14天。
利福布汀组（84%）的幽门螺杆菌清除率显著高于对照组（58%）。在确认了治疗依从性的患者中，两组的幽门螺杆菌清除率分别为90%和65%。本研究未检测到幽门螺杆菌对利福布汀的耐药性，且两组的副作用相似。
结论：基于利福布汀的三联疗法具有成为一线经验性幽门螺杆菌治疗的潜力。
《幽门螺杆菌根除1年后，胃炎症、萎缩和肠上皮化生相关的胃微生物》Gut，年10月(9)
研究旨在评价幽门螺杆菌与胃炎症、癌前萎缩和肠上皮化生有关。我们的目标是在幽门螺杆菌被根除一年后，鉴别出与进行性胃部炎症、萎缩和肠上皮化生相关的微生物。幽门螺杆菌阳性患者随机分为接受幽门螺杆菌根除治疗和安慰剂治疗两组，并对随机分组1年前后的、例胃活检标本进行16SrRNA测序、进行细菌分类分析。
证实幽门螺杆菌已根除1年后，菌群多样性的增加（p0.）。但持续性胃部炎症的患者的鲁菲不动杆菌（acinetobacterlwoffii）、咽颊炎链球菌（Streptococcusanginosus）和劳尔氏菌（Ralstonia）被富集，而罗氏菌属（Roseburia）和鞘脂单胞菌（Sphingomonas）则被耗尽。口腔中有一群独特的细菌，包括胃链球菌、链球菌、帕维单胞菌、普氏菌、罗氏菌和肉芽孢菌，与胃部萎缩和肠上皮化生的出现和持续存在有关。在幽门螺杆菌根除后，出现胃部萎缩的受试者中，益生菌普氏粪杆菌（Faecalibacteriumpraustznii）减少。
结论：本研究证实胃微生物参与了幽门螺杆菌根除后胃癌的发生。
《基于人群的队列研究：胃癌高发地区，幽门螺杆菌对胃肠道微生物群的影响》Gut，年9月 (10)
胃肠微生物群可能参与幽门螺杆菌相关胃癌的发生发展。本研究的目的是探讨幽门螺杆菌感染引起胃癌发生和潜在生态失调的可能微生物机制。医院的研究人员通过微生物16S核糖体RNA基因的深度测序，研究胃癌高发的山东临朐地区的、幽门螺杆菌根治成功的58例、和失败的57例受试者的胃活检和粪便样本的变化，对照组是49个幽门螺杆菌阴性参与者。
幽门螺杆菌阳性组，在成功根除幽门螺杆菌后，其肠道菌群丰度和Shannon指数均显著增加（P均0.），与幽门螺杆菌阴性组比较无显著差异（P=0.，P=0.）。鉴定了18个幽门螺杆菌根除后显著变化的细菌，发现幽门螺杆菌阳性黏膜中的菌群与胃进展期病变（慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生/异型增生）有关，根除可以逆转菌群改变。幽门螺杆菌与梭菌、双球菌、普氏菌、细根菌、罗瑟菌有较强的相互排斥的关系，仅在进展期胃病变患者中发现，在正常/浅表性胃炎组中不存在。粪便菌群包括双歧杆菌增多和治疗失败后耐药性升高相关。
结论：幽门螺杆菌感染是胃菌群异常的重要原因，可能与胃癌的发生有关。成功根除幽门螺杆菌可使胃菌群恢复到与未感染个体相似的状态，并显示出对肠道菌群的有益作用。
《Hp-EuReg研究：一线经验性幽门螺杆菌处方的模式和趋势，以及5年后的患者结局》Gut，年9月(11)
幽门螺杆菌的最佳治疗方法尚不清楚，这项国际、多中心、前瞻性、非介入注册研究旨在评估欧洲幽门螺杆菌治疗的方案和患者结局，共纳入了27个欧洲国家的例患者。
78%的患者接受了一线经验性的幽门螺杆菌治疗。克拉霉素耐药率23%，甲硝唑耐药率32%，两者均耐药占13%。阿莫西林和克拉霉素三联疗法是最常见的处方（39%），达到81.5%的根除率。90%以上的根除仅通过10天铋剂为基础的四联疗法，或14天混合方案能达到。较长的治疗时间，较强的抑酸制剂和较好的依从性，与较高的根除率相关。时间趋势分析显示，处方出现了区域性变化，包括放弃三联疗法、使用更强的抑酸制剂和更长的治疗时间，这与整体疗效的提高至84%-90%有关。
结论：目前在欧洲，只有持续至少10天的四联疗法才能达到90%以上的幽门螺杆菌根除率。
非侵入性检查可提早4年诊断各种消化系统恶性肿瘤
《Taizhou纵向研究：通过非侵入性早期癌症检测的方法提早4年诊断癌症》NatureCommunications，年7月(12)
早期检测能降低癌症死亡率，来自复旦大学的研究人员在Taizhou纵向研究中，对,名健康受试者提供血浆样本进行检测并长期随访，然后监测癌症发生情况。本文报告了PanSeer技术，一种基于循环肿瘤DNA甲基化的无创血液检测。
对名无症状个体的血浆样本的初步结果，其中名患者在4年的抽血后被诊断为胃癌、食道癌、结肠直肠癌、肺癌或肝癌。我们还检测了另外名癌症患者、名原发肿瘤和正常组织的血浆样本。我们显示PanSeer检测五种常见类型的癌症的敏感性88%、特异性96%。PanSeer检测出癌症的95%的无症状的人群后来被确诊。
结论：这些结果表明，癌症可以非侵入性检测，比目前的标准护理早四年。未来需要纵向研究来证实这一结果。
参考文献
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