糖皮质激素是药物导致的骨质疏松症中最为常见的一种。糖皮质激素作为20世纪医药学界重要的发明，被广泛用于慢性非感染性炎性疾病(包括结缔组织病)、过敏性疾病及器官移植。骨质疏松为此类药物最严重的副作用之一，即使是生理剂量的糖皮质激素也可引起骨丢失。
[作用机制]糖皮质激素通过促进破骨细胞介导的骨吸收及抑制成骨细胞介导的骨形成引起骨质疏松，其作用机制包括：1.影响钙稳态：抑制小肠对钙、磷的吸收，增加尿钙排泄，引起继发性甲状旁腺功能亢进症，持续的甲状旁腺素(PTH)水平增高可促进骨吸收。2.对性激素的作用：糖皮质激素可降低内源性垂体促性腺激素水平并抑制肾上腺雄激素合成，促黄体激素(LH)水平的降低引起雌激素及睾酮合成减少，引起骨质疏松。3.抑制骨形成：长期应用糖皮质激素可抑制成骨细胞增殖、与基质结合及其型胶原和非胶原蛋白质的合成。4.其他作用：糖皮质激素引起的肌病及肌力下降也可导致骨丢失。此外，患者本身的炎性疾病及合并用药也可导致骨质疏松。[症状]视骨质疏松程度和原发疾病性质而不同：多数症状隐匿，不少患者在进行X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者体征与原发性骨质疏松症类似，可有身高缩短，严重者发生脊柱后凸、驼背或胸廓畸形。[治疗]一般措施：尽量减少糖皮质激素用量，更换剂型或给药途径，换用其他免疫抑制剂。保证营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动，戒烟，避免酗酒。基础药物治疗：单独使用钙剂对此类患者并不能预防骨丢失，应将钙剂与维生素D制剂联合使用，可很大程度保持骨量。用法及剂量参考原发性骨质疏松症诊疗指南。治疗过程中需监测血钙、尿钙水平，调整剂量。药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗。用法及剂量详见原发性骨质疏松症诊疗指南。
2抗凝药
抗凝药物的长期应用已被发现与骨质疏松症相关。维生素K拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、间接凝血酶抑制剂均是临床抗凝治疗的常用药物。大量临床研究报道了抗凝药物所致骨量减少，严重时可并发骨质疏松性骨折。这些药物可通过不同的药理机制干扰骨转换，使骨丢失大于新骨形成。
1.维生素K拮抗剂（VKAs）代表药物法华林，通过阻断γ-羟基谷氨酸的形成而阻断维生素K的合成。一方面，骨组织中的骨钙素、蛋白S和基质Gla蛋白等维生素K依赖蛋白的合成直接受到影响；另一方面维生素K作为辅酶参与骨钙素的羟化作用，此类拮抗剂会干扰这一过程，使骨钙沉积减少，抑制骨矿化，从而影响骨转换。2.新型口服抗凝药（NOADs）包括直接凝血酶抑制剂（如达比加群酯）和凝血因子Xa抑制剂（如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班）。研究显示，利伐沙班可显著抑制成骨细胞系NaOS2的增生、能量代谢及碱性磷酸酶的活性，但不影响骨矿化。提示可能骨形成早期阶段受到该药抑制。利伐沙班抵消了骨调节素对NaOS2的激活效应。从而导致骨调节素对人原代成骨细胞DNA合成和肌酸激酶活力的增效受到显著抑制。3.间接凝血酶抑制剂
包括普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）。有研究表明，UFH可通过BMP4和Wnt信号通路干扰骨髓基质细胞的成骨分化和成酯转化过程；也可通过抑制护骨素的活性促进破骨细胞的形成和分化。与普通肝素相比，低分子肝素对骨转换的影响较小。新近研究表明，预防量的LMWH与孕期骨密度下降无关，且不增加骨质疏松风险。也有研究表明，中短期（3—6月）LMWH的使用不影响骨密度，但长期应用可导致骨量减少，通常表现为以剂量依赖的方式减低。
抗凝药物导致骨质疏松早期不易发现，但药物的骨损害作用往往更持久，逆转困难。一般治疗包括改变饮食习惯，补充钙剂、维生素D和蛋白质等。目前尚无针对抗凝药物引起骨质疏松的指南性诊疗文件，治疗主要遵循骨质疏松症及骨质疏松性骨折基本原则，根据病情选择合适的药物。骨代谢转换调节治疗如双磷酸盐的序贯治疗及甲状旁腺素片段、降钙素的应用也取得较好疗效。口服VKAs的患者应维持维生素K的稳定摄入。值得提示的是，抗凝药物中，新型口服抗凝药、低分子肝素和磺达肝癸钠（可作为UFH和LMWH的替代制剂）对骨转换影响较小，显示了更好的安全性。
3甲状腺激素甲状腺激素能促进蛋白质合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育。主要用于治疗甲状腺功能减退和单纯性甲状腺肿等。可通过抑制成骨细胞活性、促进破骨细胞的形成和分泌、影响钙磷代谢引起骨质疏松。在不同的甲状腺疾病中，发生骨质疏松的机制是不同的。过量的甲状腺激素可影响正常的骨代谢，导致骨量的丢失；而甲状腺功能减低时，骨吸收的速度是减慢的。
甲状腺激素是通过三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素与受体结合，对成骨细胞产生作用。有研究表明，在人成骨细胞中发现了甲状腺激素受体表达。三碘甲状腺原氨酸与受体结合后，可影响成骨细胞的复制、蛋白和基质的生成；而大剂量的三碘甲状腺原氨酸却能抑制成骨细胞的复制。
还有研究证实，破骨细胞也有甲状腺激素受体表达。三碘甲状腺原氨酸作用于破骨细胞可使其数量增加、活性增强，并导致骨吸收增加。大剂量的甲状腺素如果直接作用于骨细胞，则可使成骨细胞、破骨细胞的活性均增强，引起骨吸收和转化的增强。但其中破骨细胞活性的增强占主导作用。如果骨形成不能完全代偿骨吸收，两者之间就会产生负平衡，最终将导致一定程度的骨量丢失。
甲状腺激素替代治疗时，骨转换还与促甲状腺激素水平有关，促甲状腺激素水平较高者发生骨质疏松的倾向更高。因此，甲状腺激素与促甲状腺激素正常与否均对骨代谢有重要影响。
4质子泵抑制剂美国食品药品管理局（FDA）在年5月25日发布警告称，基于7项流行病学研究进行的审查结果，质子泵抑制剂（PPIs）可能会增加髋骨、腕骨及脊柱骨折的风险。所观察到的风险大多数存在于50岁以上的患者以及PPIs服用剂量较高或用药史超过1年的患者。
质子泵抑制剂可能干扰骨代谢，导致骨质疏松或骨折。其机制尚不十分清楚，可能的机制有：
（1）减少钙吸收。小肠对钙吸收取决于肠内pH值，胃肠道的酸性环境有利于钙盐释放钙离子而被吸收。PPIs强大的抑酸作用导致肠道钙离子吸收障碍。钙吸收受抑后可能导致代偿性甲状旁腺功能亢进，从而导致破骨细胞骨吸收加快。
（2）胃壁细胞可能具有潜在内分泌作用，可分泌雌激素。细胞毒素相关蛋白A（CagA）阳性的HP感染者服用质子泵抑制剂可诱发胃粘膜萎缩，胃壁细胞减少，局部雌激素的产生可能减少。胃内雌激素可直接导致生长激素促分泌物受体内源性配体ghrelin的表达和产生，而ghrelin可能通过成骨细胞增加骨形成。
（3）通过抑制破骨细胞的空泡型质子泵（V-ATP酶）的活性而抑制骨吸收，破骨细胞V-ATP酶在骨吸收时期可排出H+，因此，破骨细胞选择性V-ATP酶抑制剂可作为抗骨吸收药物而预防骨折，但现有质子泵抑制剂对破骨细胞V-ATP酶的抑制强度只有胃壁作用的1/。
药物引起骨质疏松的预防和治疗策略主要根据原发性骨质疏松的预防和治疗原则而定。有关激素引起骨质疏松有临床研究数据，也有治疗指南及建议；对预防和治疗质子泵抑制剂引起的骨质疏松目前尚无明确指南。对于胃酸抑制引起的钙吸收减少，可通过补充钙剂和维生素D来纠正。钙剂应首选碳酸钙，无法耐受碳酸钙者，可选择葡萄糖酸钙、乳酸钙、氨基酸螯合钙等。补钙的同时应适量补充维生素D，以促进钙的吸收。对于长期使用质子泵抑制剂者应经常评价其用药的必要性，并考虑短期或间歇用药。此外，关于质子泵抑制剂导致骨质疏松的研究中，H2受体拮抗剂的研究有阴性结果，因此改用H2受体拮抗剂可能会有溢。
5抗癫痫药抗癫痫药可兴奋肝酶，影响维生素D的生物转化，加速维生素D及其活性代谢产物灭活与排泄。长期服用抗癫痫药可引起骨量降低、骨质疏松。近年来，国外研究表明，60%服抗癫痫药物病人有骨量减少或骨质疏松。股骨颈骨密度明显下降，骨密度在腰椎也有下降，但无股骨颈区明显。而股骨颈区是皮质骨丰富的区域，约占75%，故而得出抗癫痫药性骨病的骨密度降低在皮质骨明显的结论。
三种常用抗癫痫药物中，苯妥英钠对骨密度的影响最大，其次是卡马西平，而丙戊酸钠没有什么影响。苯妥英钠是一种混合功能氧化酶诱导剂，可使肝25羟化过程紊乱，使肾1ɑ羟化维生素D产生减少，其结果是使肠钙吸收减少，骨矿物质含量减少。骨骺未闭合的儿童和青年患者长期服用此类药物可引起佝偻病，成年人可致骨质软化或骨质疏松。苯妥英钠主要在肝脏降解，可使维生素D在肝脏迅速代谢为无活性的代谢物，继而出现肠钙吸收减少和骨矿含量、骨密度减少。同时，苯妥英钠还可直接动员骨钙择出的作用及直接对抗甲状旁腺激素促进骨吸收钙的作用。
长期服用苯妥英钠的病人，应配合定量维生素D4，多做户外运动，补充适量钙、磷。同时，骨密度降低与服用药物时间密切相关，而其余的包括25-（OH）D，年龄，病程，Ca2+在内的诸因素均无相关性，说明长期服用抗癫痫药物引起骨密度降低，单纯补钙和维生素D并不能解决骨密度降低的全部问题。患者应定期检查骨密度，接受专业诊治，对提早防治骨质疏松具有重要意义。
对于单药治疗与多药治疗的差异，研究表明，多药治疗比单药治疗骨密度下降明显。该研究提示，在癫痫治疗方面应尽量采取单药治疗，以减少包括骨密度下降在内的多种副作用的发生。
6芳香化酶抑制剂绝经后妇女体内的雌激素主要是靠外周脂肪组织和肾上腺素的芳香化酶将雄激素转化而成。雌激素可以维持骨量和降低骨折发生的风险。但乳腺局部的雌激素增高将增加乳腺癌的发病几率，刺激乳腺癌组织生长。
芳香化酶抑制剂（AIs）可通过抑制外周组织芳香化酶活性以降低循环血中的雌激素水平，还可以直接阻断乳腺肿瘤局部的雌激素产生。但有研究指出，AIs可使绝经前妇女的卵巢体积增大甚至产生卵巢囊肿。所以AIs更多地被用于治疗绝经后妇女的乳腺癌。
已经有大量临床试验证实AIs的使用会引起BMD的降低和骨折危险性增加。美国临床肿瘤学会（ASCO）已经发表了监测和治疗乳腺癌妇女骨量减少的指南，指南中提到，有骨质疏松高风险的乳腺癌病人需要长期进行BMD的检查。对于长期使用AIs而引起骨量丢失的病人，可以采取以下几方面的措施：
1.建立一套良好的生活方式，如规律锻炼，增加户外活动，预防跌倒等。
2.每天补充足够的元素钙和维生素D。ASCO指南推荐不管是具有高或低骨质疏松风险的乳腺癌妇女，都需要补充足量的钙和维生素D。
3.使用双磷酸盐。双磷酸盐是一种抑制骨吸收的药物，可抑制破骨细胞的活性，减少骨量丢失，对于绝经后妇女的骨质疏松是一种疗效肯定的药物。对于因癌症治疗引起的快速骨丢失，静脉注射的双磷酸盐比口服的耐受性和依从性更好，如唑来膦酸，已有的研究显示，其可预防AIs引起的骨量丢失，并使脊柱和全髋的BMD增加，骨转换指标降低。但对于最佳的用药剂量，目前还没有确定。
7蛋白酶抑制剂利托那韦、茚地那韦等蛋白酶抑制剂主要用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）等逆转录病毒感染。由其引起的骨质疏松常发生在髋骨、脊柱和肱骨远端。HIV感染者由于营养不良和慢性感染造成的细胞因子水平升高本身就可能引起骨质疏松，而使用蛋白酶抑制剂治疗的患者发生骨质疏松的比例远高于未使用药者。
HIV-1可能通过感染骨细胞而影响骨代谢，HIV-1感染者低体质量，维生素D缺乏以及性腺功能减退也会影响骨骼系统。研究发现，HIV-1感染者骨质疏松和骨量减少的发生率远远高于普通人群。
荟萃分析显示，高效联合抗反转录病毒治疗（HAART）的应用，尤其是蛋白酶抑制剂，是HIV-1感染者骨密度降低的危险因素，接受HAART者发生骨质疏松的风险是对照组的3倍。
体外研究表明，利托那韦即可通过经典Wnt信号通路影响破骨细胞分化，也可通过易化非经典的Wnt信号通路介导的破骨细胞分化而影响骨代谢。蛋白酶抑制剂也可能通过抑制羟化酶的活性，使25-(OH)D3不能有效地转化为1,25-(OH)2D3间接影响骨代谢。
8骨质疏松药物没错，骨质疏松药也可能引起骨质疏松和骨折。双膦酸盐类药物用于绝经期妇女，防止或减慢骨质流失，以减少骨质疏松的骨折风险。
然而FDA于年10月13日提出警告：双磷酸盐类骨质疏松症药物服用超过五年以上可能增加转子下及骨干股骨骨折风险。此类药物包括包括唑来膦酸钠、帕米磷酸二钠、利塞膦酸钠、依班膦酸钠、阿仑膦酸钠等。专家认为这可能是因为骨骼自行重组的过程受到影响，从而阻碍了骨骼的修复。
地诺单抗是一种人源单克隆抗体，为作用机制独特的骨吸收抑制剂，可抑制破骨细胞活化并增加脊柱、髋骨、桡骨骨密度和骨强度，降低骨折风险。年11月加拿大卫生部警告称，地诺单抗可能与少数患者中不同寻常的股骨骨折风险有关。公告说接受地诺单抗治疗的患者，若在大腿、臀部、腹股沟出现沉闷或不寻常疼痛时，应立即告知医生。
9噻唑烷二酮类药噻唑烷二酮类降糖药物因能改善胰岛素抵抗，临床广泛用于2型糖尿病、多囊卵巢综合征及非酒精性脂肪肝的治疗。最近研究结果提示，噻唑烷二酮类降糖药物在改善胰岛素抵抗降血糖的同时，可提高骨质疏松及骨质疏松骨折的风险。
罗格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮类降糖药作为胰岛素增敏剂，具有明显改善胰岛素抵抗调节糖代谢紊乱作用。年《新英格兰杂志》大样本临床资料报道，罗格列酮对2型糖尿病患者具有明显的降血糖优势，但同时会增加患者骨质疏松骨折的风险。
此后，多项研究显示该类药物能增加骨丢失、降低骨密度和骨质量。由其引起的骨质疏松常表现为全身骨骼受累，常见于上肢，累及肱骨和手部。
作用机制可能与其促进破骨细胞分化和骨吸收，抑制成骨细胞分化和骨形成有关，可能还与其影响芳香酶系统，减少雌激素合成，增加骨吸收、激动核转录因子过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPAR-γ)等有关。
美国学者向FDA建议将罗格列酮撤市，理由之一是其增加糖尿病患者患骨质疏松骨折发生率。考虑到其独特的改善胰岛素抵抗的优势，年ADA年会专家投票表决，建议罗格列酮继续临床使用，但将其致骨丢失、具有潜在致骨质疏松骨折风险的警告进行标识。因此，对已经发生骨质疏松或骨质疏松骨折患者，特别是绝经后女性患者，要慎选噻唑烷二酮类药物；对正在应用该类药物的患者要加强骨密度和骨代谢指标随访。
同时，开发新一代无骨损害作用的噻唑烷二酮类药物的呼声很高。有研究显示，GSK3beta是位于PPARα下游、在噻唑烷二酮引起骨丢失通路中起限速作用的关键分子。国外研究结果显示，GSK3beta基因敲除小鼠具有明显改善胰岛素抵抗降血糖的作用。因此，GSK3beta干扰RNA有可能被开发为新一代具有骨保护作用的抗糖尿病的新药。
10肿瘤化疗药物目前，妇科恶性肿瘤临床上治疗以手术为主放化疗为辅，化疗可以杀灭手术切除后残存在血液循环中的肿瘤细胞，是控制肿瘤转移最关键的临床治疗。化疗药物在治疗妇科恶性肿瘤的同时可引起患者骨量流失，使骨密度减少，甚至引起骨质疏松，增加骨折的风险，影响患者的生存质量。
化疗药物的使用引起骨量丢失的主要原因除使性腺机能不全外，亦对骨量丢失有直接作用。化疗药物作用于卵泡细胞及卵巢组织，使卵巢功能受损，甚至诱发卵巢早衰，雌激素水平下降，引起快速骨质流失，骨矿物质密度大幅度下降，造成骨量减少甚至骨质疏松。
妇科恶性肿瘤切除卵巢后，可出现骨密度减少，实验表明卵巢切除手术后使用抗癌药物，使原有骨质丢失程度进一步加剧，表明化疗药物对骨质有直接的作用，可直接破坏骨质、影响Ⅰ型胶原形成使骨形成障碍而骨吸收增加。同时化疗药物抑制核酸和蛋白质的生成，破坏成骨细胞介导的骨吸收的平衡，导致骨密度减少。
综上所述，激素依赖性妇科恶性肿瘤患者，在切除卵巢后使用化疗药物，使原有骨质减少进一步恶化，这充分说明了化疗药物对骨质的影响不仅是因为损伤性腺引起雌激素水平下降造成骨量减少，化疗药物对骨组织的直接毒性作用也不容忽视。对妇科恶性肿瘤患者使用化疗药物对骨代谢影响引起骨质疏松应受到人们的重视。
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