药物性肝损伤（DILI）现已成为急性肝损伤的最常见原因。临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应（IDILI）。IDILI发生多具不可预测性，10%~15%为重症，其中6%发生死亡或需肝移植。本刊特邀海军军医大学医院陈成伟教授，针对DILI所致的肝功能衰竭进行撰文，为广大同道答疑解惑。
一、必须了解的基础问题
1、特异质含义及DILI的耐受性、适应性和易感性
特异质为宿主相关性，而非药物特性或剂量相关，可能不常见于大多数人，但未必“罕见”。
耐受：治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应：治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药后恢复正常。
易感：药物治疗过程中或停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。
2、IDILI的发生机制
涉及药物基因学（相关的药物代谢酶和转运体遗传多态性）、线粒体相关酶遗传多态性、氧化应激以及线粒体损伤与炎症、内质网应激、适应性免疫攻击（耐受性、适应性和易感性）、细胞死亡组织修复等，这些机制均与诱发肝功能衰竭有关。
二、DILI的严重程度分级
我国指南将DILI的严重程度分为5级：
0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应；
1级（轻度）：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）碱性磷酸酶（ALP）可恢复性升高，总胆红素（TBil）水平＜2.5倍正常值上限（ULN），且凝血酶原时间国际标准化比值（INR）＜1.5，可有轻或无症状；
2级（中度）：ALT和（或）ALP升高，TBil≥2.5ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5，显性症状可有加重；
3级（重度）：ALT和（或）ALP升高，TBil≥5ULN伴或不伴INR≥1.5，症状进一步加重，需要住院或住院时间延长；
4级（急性肝衰竭，ALF）：ALT和（或）ALP水平升高，TBil≥10ULN或每日上升≥1.0mg/dL，INR≥2.0或凝血酶原活动度（PTA）＜40%，可同时出现腹水、肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭；
5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。
三、诊断缺乏特异生物标志物
目前在研的生物标志物，如mRNA、CK-18、高迁移率族蛋白B1和线粒体损伤特异标志物（线粒体DNA及其降解片段、谷氨酸脱氢酶等）等仅有肝损伤敏感性，均缺乏DILI特异性。
DILI的生物标志物应具备如下条件：出现临床表现前，能判断可能出现的DILI；提高对已经存在DILI的诊断率；能够区分DILI的轻重程度；能够区分适应性和进展性DILI；能对DILI预后判断提供指导。
四、DILI-ALF的临床结局
美国ALF小组对10年23个中心的例ALF患者进行分析表明，例（11.1%）为DILI所致，未行移植的总病死率为31%（41/）。
1、临床特征
DILI-ALF的主要临床特征为深度黄疸、腹水、进展性凝血功能障碍和肝昏迷，ALT可仅中度升高，病情可呈“缓慢”或“亚急性”发展；引起ALF的用药时间从1~2周至8个月不等；14~18%在出现症状前停药，14%在出现黄疸前停药，65%出现黄疸时才停药；再刺激试验更易引起ALF；29%有皮疹、嗜酸性细胞增多、自身抗体阳性等某种超敏反应表现。
2、引起ALF的常见药物
美国的该组数据表明，单用或联用异烟肼、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑、呋喃妥因、其他抗生素、特比萘芬和唑类抗真菌药物是常见引起ALF的药物。
他汀类药物肝毒性通常为良性，但少数可发生致命性DILI；苯妥英相对较常引起ALF；氟烷和异氟醚等卤代麻醉剂偶可引起ALF；双硫仑和丙硫氧嘧啶相对易引起ALF；溴芬酸是相对易于引起ALF的非甾体类消炎药；降压药中，仅发现肼苯哒嗪和甲基多巴引起ALF；草药和膳食补充剂（HDS）也可引起ALF，约占10.6%。
3、影响结局的因素
糖尿病是重症DILI的独立危险因素；超重或肥胖患者更易对对乙酰氨基酚（APAP）产生肝毒性，基线有脂肪肝的患者更易发生肝损伤。
DILI的临床表型与临床预后无明显相关，年龄、性别、BMI、血压或肝酶升高程度与结局关系不大。
肝性脑病程度、胆红素、INR、肌酐及终末期肝病模型（MELD）评分影响结局，MELD评分和肝性脑病程度是预后不良的重要预测因素。
五、重视HDS致DILI的研究
1、HDS的概念
欧美常用的HDS主要包括：①天然草本或植物类补充剂及其制剂；②维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂；③含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。
2、HDS致DILI和肝衰竭的发生率明显上升
在欧美国家，HDS所致DILI占13%~20%以上。我国上海一项研究表明，-年诊为急性DILI的例患者中，HDS所致者占23.3%；-全国DILI病例回顾性调查与研究中，例单纯应用中药组和例单纯用西药组相比较，中草药组的黄疸发生率、符合Hy’s法则病例、慢性DILI发生率和ALF发生率均显著高于西药组（P值均＜0.），何首乌和土三七等引起严重肝损伤的概率较高。最近肖小河教授等研究发现何首乌肝损与个体HLA-B*35：01位点变异相关，这为中草药的肝毒性预防迈出了可行的坚实一步。
六、治疗
1、基本治疗原则
1）及时停用肝损药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；
2）权衡停药致原发病进展和继续用药致肝损伤加重的风险；
3）根据DILI的临床类型，选用适当的抗炎保肝和利胆药物；
4）对ALF/亚急性肝衰竭（SALF），考虑紧急肝移植。
2、美国FDA于制定药物临床试验中的停药原则
1）ALT或AST8ULN；
2）ALT或AST5ULN持续2周；
3）ALT或AST3ULN且TBil2ULN或INR1.5；
4）ALT或AST3ULN，并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（5%）。
应指出，临床试验是有严格的入选和排除标准，只针对相对纯粹的一组人群，而临床实践中患者对象要复杂得多，因此更要严格把控。
3、治疗药物
1）N-乙酰半胱氨酸（NAC）
急性重型（3-4级）DILI成人可选用NAC，为FDA批准用于治疗APAP引起ALF的唯一解毒药物；美国ACG指南推荐，视病情50~mg/（kg·d）给药，且应尽早。
2）其他药物
我国CFDA批准异甘草酸镁增加急性DILI的适应证，用于ALT明显升高的肝细胞型或混合型DILI。
我国指南将GRADE系统证据2B以上的双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素、熊去氧胆酸（UDCA）和腺苷蛋氨酸（SAMe）也推荐为酌情应用，但均缺乏严格的随机对照研究数据支持。
糖皮质激素尚缺乏随机对照研究，应十分谨慎，要充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
小结
临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应，加强特异质等机制基础研究是当务之急；DILI诊断必须要有药物使用史，要加强有明确诊断意义的标志物研究；肝性脑病程度、胆红素、INR、肌酐及MELD评分是影响预后的因素，其中，MELD评分和肝性脑病程度是预后不良的重要预测因素；急性重型DILI成人患者可选用NAC治疗，对于明确的ALF，应考虑紧急肝移植，并用人工肝系统支持治疗。
专家简介
陈成伟
《肝脏》杂志主编
上海海军军医大学医院教授
华夏肝脏病联盟专家委员会副主任委员
中华医学会肝脏病学分会前副主任委员
上海医学会肝脏学病学会前主任委员
◆重肝会丨韩英教授：急性重症自身免疫性肝炎的临床特征和治疗
◆重肝会丨孔明：肝衰竭的营养诊断及治疗
（来源：《国际肝病》编辑部）
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