今天我们一起学习一下地中海贫血。
地中海贫血又称海洋性贫血或珠蛋白生成障碍性贫血，简称地贫。分为α型和β型两种。
1、β-地贫
（1）重型β-地贫
1）临床表现：出生后3-6个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而加重。长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽；1岁后颅骨开始变形，表现为头颅增大，额部、顶部、枕部隆起，颧骨增高，鼻梁塌陷，两眼距增宽，上颌及牙齿前突，呈现特殊的地贫面容。反复输血及长期贫血导致肠道铁吸收过多可并发继发性铁过载，过多的铁沉积于心脏及其他部位如肝、胰腺、脑垂体等引起脏器功能损害的相应症状，最严重的是心力衰竭，是患者死亡的主要原因之一。
2）实验室检查：
a、血液学改变：Hb60g/L，呈小细胞低色素性贫血；红细胞形态不一，大小不均，中心淡染区扩大，出现靶形红细胞（10%以上）和红细胞碎片；网织红细胞增多，外周血出现较多有核红细胞；脾功能亢进时，白细胞和血小板减少；红细胞脆性减低。
b、骨髓象：红系增生明显活跃，以中、晚红细胞为主，成熟红细胞改变同外周血。
c、血红蛋白电泳：首诊时HbF显著增高，可达30%-90%，HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后3个月左右复查，HbA2多大于4%。
d、基因型：多为β-地贫纯合子或β-地贫双重杂合子。
3）遗传学：父母均为β-地贫杂合子。
符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需要进行基因分析，检测β-珠蛋白基因缺陷的类型和位点。
（2）中间型β-地贫
1）临床表现：患者出生时无症状，多在2岁后开始发病，随着年龄增长逐渐出现典型的临床特征，主要表现为轻至中度慢性贫血，患者Hb大多在60-g/L，在合并感染、妊娠或服用氧化剂类药物时贫血可因溶血而明显加重，大部分患者有肝脾大。大部分患者无典型的地中海贫血面容，生长发育正常或稍迟缓，可长期存活；部分患者可存在继发性铁过载、高凝状态，易合并血栓、肺动脉高压等并发症；少部分患者可出现脚部溃疡、严重髓外造血致组织器官压迫等罕见并发症。
2）实验室检查：
a、血液学改变：Hb60-g/L，呈小细胞低色素性贫血；网织红细胞正常或增高，白细胞数多正常，血小板数常增高；脾亢时白细胞和血小板减少；红细胞脆性减低。
b、骨髓象：呈增生性贫血骨髓象，红系增生显著，以中、晚红细胞为主，成熟红细胞改变同外周血。
c、血红蛋白电泳：患者HbA减少而HbF、HbA2增多，HbA2多大于4%，HbF占10%-50%；异常血红蛋白E/β-地贫患者除HbF、HbA2增多外，可出现HbE。
d、基因型：可为β-地贫纯合子、β-地贫双重杂合子、异常血红蛋白E/β-地贫，也可是β-地贫杂合子。
3）遗传学：父母一方或双方为β-地贫，异常血红蛋白E/β-地贫患者父母一方为β-地贫，另一方为异常血红蛋白E。
符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需要进行基因分析，检测β-珠蛋白基因缺陷的类型和位点。
（3）轻型β-地贫
1）临床表现：多数患者无症状或有轻度贫血症状，少数有轻度贫血，面色较差，常感疲乏无力，但生长发育正常，骨骼无畸形，偶见轻度脾大。贫血可因感染、妊娠等情况加重，也可并发缺铁贫。
2）实验室检查：
Hb90g/L，红细胞轻度大小不均，呈小细胞低色素性贫血，可有少量靶形红细胞，红细胞脆性减低；HbA%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）；基因型为β-地贫杂合子。
3）遗传学：父母至少一方为β-地贫杂合子。
除外其他地贫和IDA，符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需要进行基因分析。
（4）静止型β-地贫
1）临床表现：无症状。
2）实验室检查：
Hb正常，MCV79fl，MCH27pg，红细胞脆性减低，RET正常；HbA%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）；基因型为β-地贫杂合子。
3）遗传学：父母至少一方为β-地贫杂合子。
符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需要进行基因分析。
2、α-地贫
（1）重型α-地贫（HbBart胎儿水肿综合征）
1）临床表现：HbBart胎儿水肿综合征往往胎儿在妊娠34-40周成为死胎，流产或早产后胎儿绝大部分在数小时内死亡，流产及早产胎儿小，皮肤苍白，可有黄疸及皮肤出血点，全身水肿、体腔积液，肝脾明显肿大，心脏明显肥大，巨大胎盘，易碎裂，脐带常有水肿。孕妇可有妊娠高血压综合征。
2）实验室检查：HbBart胎儿水肿综合征Hb在30-g/L。MCV、MCH、MCHC显著减低，红细胞脆性减。血涂片可见红细胞大小不均，异形及靶形红细胞，可见有核红细胞，RET显著增高。血红蛋白电泳：HbBart70%，少量HbPortland，可出现微量HbH，基因型为α-地贫纯合子。
3）遗传学：父母双方均为α-地贫纯合子。
符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需要进行基因分析。
（2）血红蛋白H病（中间型α-地贫）
1）临床表现：HbH病患者出生时和正常婴儿一样，未满一岁前多无贫血症状，以后随年龄增长逐渐出现典型的HbH病特征，主要表现为轻中度慢性贫血，2/3以上患者有肝脾肿大，轻度至中度黄疸；部分患者因长期贫血可出现明显的地中海贫血外貌、骨骼病变，生长发育迟缓。HbH病患者可长期存活，合并感染、妊娠或服用磺胺类药物、氧化剂类药物时可因溶血而贫血程度明显加重。
2）实验室检查：红细胞形态基本同重型β-地贫。血涂片经煌焦油蓝染色后可见红细胞中含有灰蓝色、均匀、圆形的颗粒状HbH包涵体；骨髓中红系增生极度活跃，有核红细胞亦可见HbH包涵体；血红蛋白电泳出现HbH区带，5%-30%（个别患者可小于5%或高达40%），也可出现少量HbBart（出生时HbBart可达15%以上）。基因型为α-地贫1和α-地贫2双重杂合子；α-地贫/HbCS。
3）遗传学：父母双方均为α-地贫，或一方为α-地贫、另一方为HbCS。
符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需要进行基因分析。
（3）轻型α-地贫（标准型α-地贫，α-地贫1）
1）临床表现：无症状或有轻度贫血症状，无肝脾肿大。
2）实验室检查：出生时HbBart可占5%-15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态学改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍低或正常，MCV79fl，MCH27pg，红细胞脆性降低，血红蛋白电泳正常，可检出ζ珠蛋白链，基因型为α-地贫杂合子。
3）遗传学：父母一方或双方为α-地贫。
除外其他地贫、IDA和慢性疾病，符合上述条件者可做出临床诊断，确定诊断需要进行基因分析。
（4）静止型α-地贫基因携带者（静止型α-地贫，α-地贫2）
出生时HbBart可占1%-2%，随后很快消失，红细胞形态正常（少部分可见MCV79fl，MCH27pg），红细胞脆性试验阳性，血红蛋白电泳正常，基因型为α-地贫杂合子，父母中至少一方为α-地贫，确定诊断需要进行基因分析
3、遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征（HPFH）
1）临床无症状。
2）实验室检查：血象正常，红细胞内有高浓度的HbF持续存在至成年，血红蛋白电泳：杂合子者HbF15%，纯合子者血红蛋白均为HbF。酸洗脱试验示红细胞内均有HbF，HbF分布于全部红细胞中。基因检测为HPFH纯合子或杂合子。
3）父或母为HPFH纯合子或杂合子。
4）除外δβ-地贫。
诊断标准学习后再来回顾一个病例
XX，女，18岁，就诊于血液内科，诊断：贫血待查。
散点图如图1
图1
复检情况如图2-图8
图2
图3
图4
图5
图6
图7
图8
追踪病例及后续检查结果如下：
病历
骨穿结果
活检结果
MDS基因突变筛查结果
血红蛋白电泳结果
基因分析结果
综合分析为重型β-地贫
阅片体会
1、以前认为地贫为可防而不可治性疾病，近年来造血干细胞移植是目前唯一可以根治地贫的治疗方法，HLA相合供者移植后无地贫生存可达到80%-90%，为治疗的首选，使愈来愈多的重型β-地贫脱离输血依赖，长期生存；
2、靶形红细胞的检出不仅见于地贫，在严重缺铁贫，慢性贫血，肝硬化等疾病亦可见到，但亦有其特点，需仔细观察分析；
3、在常规检查中经常会碰到红细胞增高性贫血，常见于IDA及地贫患者，可利用红细胞参数通过公式计算对缺铁性贫血与地中海贫血进行鉴别诊断；
4、地贫本属地域性疾病，但随着人员流动性的增加，地域病亦开始流动，所以常规试验的提醒价值日益凸显，而此项工作的开展任重而道远。
欢迎大家讨论交流。
淡中知真味，常里识英奇。
细节砺真知，点滴敬雕微。
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