丙型肝炎病毒（HCV）感染是引起肝炎发病率和病死率的一个主要原因，据世界卫生组织（WHO）报道，全球慢性HCV感染者估计达万人，占世界人口的1.0%。全球80%的丙肝病毒感染发生在31个国家，其中6个国家（中国、巴基斯坦、尼日利亚、埃及、印度和俄罗斯）占所有感染病例的50%以上。而许多国家的流行病学数据质量并不达标，需要重新评估。
HCV的全球基因型分布
HCV本身具有异质性，目前已确定的有8种基因型和86个亚型，这些基因型的地域分布存在差异（图1）。全世界范围内，基因1型是最常见的基因型（约占到感染者的44%），约有三分之一的基因1型感染发生在东亚。我国以1b型感染为主，其次为2型。
图1全球HCV基因型分布
注：GBD=全球疾病负担（GlobalBurdenofDisease）
自然史
约有75%-80%的HCV感染者会进展为慢性感染，慢性HCV感染进展为肝硬化及失代偿期的年发生率为2%-5%。
急性HCV感染
大部分急性HCV感染者没有明显临床症状，有症状者的占比不到25%。丙肝抗体在感染后12周内出现；HCVRNA可在抗HCV抗体血清转换前检测到。疑似暴露后的急性丙型肝炎可通过HCVRNA阳性检测结果确诊。在HCV感染者中暴发性表现十分少见（1%），合并慢性HBV感染、HIV感染以及免疫抑制是导致暴发性肝炎发生的危险因素。
HCV可能会被自发清除，其中IFNL3（旧称为IL28B）基因多态性、女性、ALT水平高、HCVRNA载量迅速下降、血清干扰素诱导蛋白10浓度高都与较高的自发性清除率相关。
HCV暴露后12周检测到HBVRNA可预测丙肝的慢性，并提示需要进行治疗以防止在高危人群中继续传播。一项针对HCV基因1型急性感染者的研究发现，在受试者接受了6周的索磷布韦／雷迪帕治疗后，%的受试者获得了12周持续病毒学应答（SVR12）。可考虑在高危人群中对急性HCV感染进行8周的短期治疗以减少病毒传播。不过，目前尚未完全确定理想的持续治疗时间和开始治疗时机。
慢性HCV感染
约10%-20%的慢性HCV感染者会在20-30年内出现并发症，包括失代偿期肝硬化和肝细胞癌（HCC）。获得感染时年龄较大、男性、肥胖、大量饮酒、合并HIV感染和免疫抑制会加速疾病进展。其他因素，如HBV合并感染、糖尿病、肝脂肪变性、HCV基因3型感染、血小板计数低，以及可能的遗传因素，也会增加慢性HCV感染者发生肝细胞癌的风险。
多种肝外表现
多达75%的慢性丙肝患者可出现肝外表现以及免疫或炎症相关的事件。这些肝外并发症包括：混合性冷球蛋白血症血管炎、动脉粥样硬化、肾病（Ⅰ型膜性增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、间质性肾炎）、2型糖尿病、淋巴增生性疾病（如非霍奇金淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤）、皮肤疾病（迟发性皮肤卟啉症和扁平苔藓）、甲状腺疾病（桥本甲状腺炎和Graves病），以及眼病（如干燥综合征）。
HCV的治疗
治疗的主要目标是在治疗结束后12或24周，血清或血浆HCVRNA（采用敏感检测方法，检测下限≤15IU/mL）阴性（即获得SVR12或24）。如果使用较不灵敏的HCVRNA检测方法，可将治疗结束后24周时血清或血浆HCVRNA阴性（SVR24）作为替代治疗终点。
SVR与肝病相关全因发病率和死亡率的降低相关，也与患者生活质量，以及心血管、肾脏和代谢性疾病的改善相关。
哪些患者需要治疗？
美国肝脏疾病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）一致建议，所有HCV感染者均需考虑治疗，包括初治和既往治疗未达SVR患者；但不包括预期寿命≤1年的患者，以及无法通过DAA治疗或肝移植达到治愈者。
对于伴有明显纤维化（METAVIR评分为F2或F3）、肝硬化（METAVIR评分为F4）、显著肝外表现者，以及合并可加速肝病进展的疾病或有传播HCV风险的患者，需即刻进行治疗。育龄妇女和接受血液透析的患者应优先获得治疗。
不联合干扰素的DAA药物治疗是主要的治疗方案。标准的DAA方案既适用于初治患者，也适用于经治患者。
DAAs的作用机理
如图2，HCV是一种单股正链RNA病毒，可被,病毒蛋白酶裂解为3个N端结构蛋白（N-terminalstructuralproteins）和7个非结构蛋白（non-structuralproteins）。DAAs可分别靶向NS3/4A丝氨酸蛋白酶、NS5A多功能蛋白以及NS5B聚合酶。
图2HCV基因组结构
早期的一代NS3蛋白酶抑制剂具有一定局限性，包括类特异性的不良反应和较低的遗传屏障，其已经被第二代和第三代泛型蛋白酶抑制剂所克服。
NS5A抑制剂以NS5A多功能蛋白为靶点，该蛋白不具有酶活性，但具有双重作用机制，包括基因组RNA的复制和病毒颗粒的组装。NS5A抑制剂是HCV复制的有效抑制剂；但NS5A易发生突变，因此，NS5A抑制剂可能导致病毒耐药。
NS5B聚合酶抑制剂可分为两类：（1）变构非核苷类聚合酶抑制剂（dasabuvir），其与酶结合以阻断后者的催化活性；（2）核苷类聚合酶抑制剂（索菲布韦），其耐药屏障较高。
DAA治疗方案的选择
各DAA方案的成分和推荐剂量见表1。对非肝硬化或代偿期肝硬化、治疗初治或经治单纯HCV感染患者的DAA方案见表2。
表1各直接抗病毒药物的成分和推荐剂量
表2首次治疗或经治患者的DAA治疗方案和治疗时间（按HCV基因型分类）
注：索菲布韦/维帕他韦、索菲布韦/达拉他韦和格卡瑞韦/哌仑他韦是泛基因型治疗方案。有治疗经验的单纯HCV感染患者包括以前使用聚乙二醇干扰素+利巴韦林、聚乙二醇干扰素+利巴韦林+索菲布韦治疗、索菲布韦+利巴韦林治疗的患者。*根据WHO关于索菲布韦/达拉他韦的指南，如果患者有治疗经验，可以考虑添加利巴韦林（适用于所有基因型）。?8周：HCVRNA＜IU/mL且HIV阴性。?1a基因型、或为尚未进行基因1型分型的患者，仅当HCVRNAIU/mL时才使用该方案；同样的病毒载量阈值也适用于基因4型感染。§要求加入利巴韦林。?如果患者的METAVIR纤维化评分为F0-F2，支持8周；如果评分为F3，支持12周。
对于索菲布韦/雷迪帕韦方案，考虑为代偿性肝硬化患者或有治疗经验的患者加用利巴韦林剂量（适用于所有基因型）。**根据世卫组织关于索菲布韦/达拉他韦的指南，如果患者有代偿性肝硬化或有治疗经验，可以考虑加用利巴韦林（适用于所有基因型）。??如果没有耐药性相关测试，考虑索菲布韦/维帕他韦/伏西瑞韦作为替代方案，或利巴韦林+索菲布韦/维帕他韦方案。
结语
HCV感染是一个全球性的健康问题，但其可通过DAA治疗实现治愈。年，WHO通过了年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁战略：将乙型和丙型肝炎新发感染率降低90%，相关死亡率降低65%。筛查、诊断、促进与护理的联系以及可持续获得负担得起的DAA治疗方案，都是实现WHO年目标的基础。
医脉通编译整理自：CWendySpearman,GeoffreyMDusheiko,MargaretHellard,etal.HepatitisC.Lancet;:–66.
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