4种因素影响TPORA应答,提升

随着血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在肝病领域适应症获批上市以及在临床实践中的应用，大家已不再怀疑其是否能够有效提升肝病患者的血小板计数。

即使TPO-RA在肝病患者中的升板疗效已经经过了Ⅲ期临床研究严格验证，但正所谓没有一种药物对所有患者都有效，TPO-RA也同样如此。

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下面就来看看究竟哪些因素会影响TPO-RA在肝病患者中升板疗效？

TPO-RA应答不佳的可能影响因素

患者基线血小板计数

阿伐曲泊帕是国内首个也是目前唯一获批用于慢性肝病相关血小板减少症的TPO-RA。

其Ⅲ期研究中，基线血小板计数不同亚组患者在服用阿伐曲泊帕后血小板计数提升幅度明显不同。

总体上血小板计数越低的患者，血小板计数提升幅度也越低，当血小板计数＜20×10^9/L时，阿伐曲泊帕虽仍能明显提升患者血小板计数，但提升的绝对值明显降低。

另一种TPO-RA，芦曲泊帕（尚未在国内上市，已获FDA批准用于肝病相关血小板减少症）也有类似情况。

各基线血小板计数亚组，手术当天血小板计数较基线变化均值

脾脏体积

国内肝病患者普遍存在脾肿大问题，脾肿大及脾亢破坏增加又会进一步导致血小板减少。

那么，单纯增加血小板生成能否提升血小板计数？

这是阿伐曲泊帕国内上市前，大家存在的普遍疑问。

目前的临床实践显示确实可以，但是脾肿大程度得有个限度，当脾肿大到一定程度时，TPO-RA的升板疗效可能会大打折扣。

芦曲泊帕的一项分析进一步明确了脾肿大程度与TPO-RA升板疗效的量化关系。

研究显示当脾脏体积＜mL时，血小板计数较基线提升均值可达5.68×10^9/L，且97.2%的患者获得应答（血小板计数＞50×10^9/L且血小板计数较基线提升＞20×10^9/L）。

而当脾脏体积≥mL时，血小板计数较基线提升均值仅为2.03×10^9/L，获得应答的患者比例仅为35.7%。

肝硬化患者血小板计数变化与脾脏大小的关系

生成抗GPⅡb/Ⅲa抗体B细胞

抗血小板抗体包裹的血小板可被脾脏中的巨噬细胞识别，从而加速血小板消耗。

研究显示，服用芦曲泊帕应答的患者生成抗GPⅡb/Ⅲa抗体B细胞检出频率显著高于未应答者，多因素分析进一步发现生成抗GPⅡb/Ⅲa抗体B细胞是影响血小板计数变化的独立因素，提示生成抗GPⅡb/Ⅲa抗体B细胞可能是慢性肝病患者TPO-RA的疗效又一预测因素，且其检出频率低者应答可能较差。

血小板计数变化与抗血小板自身抗体的相关性

血红蛋白水平

一项研究的多因素回归分析显示，血红蛋白水平低是芦曲泊帕升板疗效的独立预测因素。TPO-RA作用于人TPO受体，激活信号转导途径，促进骨髓细胞的增殖和分化。

有趣的是，TPO可与促红细胞生成素产生协同作用，促进红细胞祖细胞的生长。

众所周知，在贫血状态下，促红细胞生成素水平通过负反馈增加。促红细胞生成素水平越高，通过TPO激活血小板细胞分化越有效。

这可能部分解释了血红蛋白水平为何能够预测TPO-RA促血小板生成疗效的原因。

TPO-RA应答不佳时的应对策略

基线血小板计数低，脾脏体积较大，生成抗GPⅡb/Ⅲa抗体B细胞水平低的患者可能对TPO-RA应答不佳，但并非绝对无效。

针对上述患者，TPO-RA仍有进一步优化的空间，那就是增加剂量和延长疗程。

Ⅰ、Ⅱ期临床研究显示，阿伐曲泊帕在提升血小板计数方面具有明显的剂量依赖特征，目前其用于肝病患者的最大剂量和疗程，即负荷剂量mg/d加连续6天80mg/d相比其他给药方案可使患者血小板计数获得进一步提升。

阿伐曲泊帕用于肝硬化患者Ⅱ期研究不同给药方案血小板计数提升幅度

作为新一代促血小板生成药物，阿伐曲泊帕目前已在国内获批上市。然而，在临床实际应用中，接受说明书推荐的用法用量难免会出现应答不佳的个例。既往研究提示，通过增加剂量和延长使用疗程有望进一步提升患者应答。

作者：王双成

审校：吴还梅

封面图来源：站酷海洛

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